科技前沿|难治性脑胶质瘤免疫治疗的蒸汽时代

恶性胶质瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是一种恶性致命的脑癌，大约占原发性脑癌的50%。手术，化疗以及放疗对患者的生存期影响非常有限。平均而言，大多数复发性胶质瘤患者只能活6-9个月。

科学家们在不断探索新的治疗方法，现在也已经有越来越多的针对GBM免疫治疗的临床试验，这些临床试验不断有新的重磅消息发布，给脑胶质瘤患者带来福音。

个性化肿瘤疫苗篇

2018年12月19日，Nature杂志同一天发表两篇个性化疫苗治疗难治性胶质母细胞瘤的重磅研究成果。

首先是德国的Wolfgang Wick教授领导的研究团队，利用肿瘤相关抗原以及肿瘤特异性的新生抗原，作为靶点，设计个性化肿瘤疫苗，治疗难治性胶质瘤。一共入组了16位患者，在常规治疗结束后，序贯安排肿瘤相关抗原制备的疫苗和肿瘤新生抗原制作的疫苗，皮下注射治疗。肿瘤相关抗原制备的疫苗皮下注射后，高达92%的患者对其产生了免疫应答；新生抗原相关的疫苗注射后，80%的患者产生了免疫应答。从影像学上评估，有1名患者肿瘤完全消失，至今已生存超过35个月；另有4名患者，肿瘤明显缩小；3名患者肿瘤稳定。15名疗效可评价、长期随访的患者，中位总生存时间达到了29个月，超过了历史记录。

另一篇是来自哈佛大学的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授领导的团队。研究中有8名患者，接受了个性化肿瘤疫苗治疗。治疗后，大多数患者体内均可观察到针对新生抗原的免疫应答，但是由于入组患者均为难治性胶质母细胞瘤，整体的客观疗效，仍有待提高。整组患者的中位总生存时间为16.8个月，与历史记录基本吻合。此外，该临床试验入组患者病情较重，在接受个性化疫苗治疗期间，或长或短地都接受过不同剂量的地塞米松治疗，而地塞米松治疗会抑制抗癌免疫反应，这或许也是造成该临床试验疗效不如预期的原因之一。

抗PD-1抗体篇

抗PD-1抗体对黑色素瘤等肿瘤都显现出了很好的临床效果，但对于GBM是否也有同样效果呢？

肿瘤中突变负荷，对新生抗原（Neoantigen）的反应和肿瘤中免疫细胞浸润是肿瘤对抗PD-1抗体治疗应答的关键，由于GBM突变负荷较低，同时肿瘤微环境中缺乏淋巴细胞浸润，是一种“冷”肿瘤（“cold” tumor）,以至于在临床试验中，与传统治疗相比抗PD-1抗体并没有带来显著效果。那么抗PD-1抗体是否对GBM的治疗就没有帮助了呢，事实并非如此。

时隔一个多月，2019年2月11日，《Nature Medicine》杂志又同时发表了两组临床试验，报道了抗PD-1抗体作为新辅助疗法（Neoadjuvant treatment）对胶质瘤的治疗效果。来自加州大学洛杉矶分校的Robert Prins 和Timothy Cloughesy领导的团队发表了题为“Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastoma”的文章，证实抗PD-1抗体pembrolizumab作为新辅助疗法可以提高病人生存，并伴随良好的病理反应。

在该研究中，35名复发性胶质瘤病人中有16名在手术前被实施抗PD-1抗体新辅助治疗，并与剩余19名同样经历术后抗PD-1抗体辅助治疗（Adjuvant treatment）。手术前使用抗PD-1抗体新辅助治疗组的中位生存期为417天，而手术后使用抗PD-1抗体治疗的中位生存期为228.5天。新辅助治疗伴随T细胞和干扰素-γ相关基因表达升高，肿瘤细胞周期相关基因下调等表现，而手术后使用抗PD-1抗体治疗组并无此现象。肿瘤微环境中PD-L1表达上调，T细胞克隆性扩增以及外周血T细胞中PD-1表达降低，单核细胞减少这些都提示手术前使用抗PD-1抗体进行新辅助治疗可以增强局部和系统抗肿瘤免疫反应。

另一项研究中，来自西班牙Navarra大学的 Ignacio Melero领导团队发表了题为“Neoadjuvant nivolumab modifies the tumor immune microenvironment in resectable glioblastoma”的文章。在这项研究中，包括3名原发病人和27名复发胶质瘤病人接受了抗PD-1抗体nivolumab作为新辅助疗法，无进展生存期中位时间为4.1个月，中位生存期为7.3个月。作者声称尽管并未带来显著临床效果，但其中有三名病人在长时间的随访中仍生存。手术前使用抗PD-1抗体进行新辅助治疗也调控了肿瘤免疫微环境，使细胞因子表达升高，免疫细胞肿瘤浸润增加，肿瘤浸润T细胞克隆性扩增。

以上这些临床研究虽然算不上大型的研究，但这些研究发现的意义深远，对于我们以后攻克像GBM这样难治的“冷”肿瘤打下了坚实的基础。

参考文献：

1.Wolfgang Wick et al. Actively personalized vaccination trial for newly diagnosedglioblastoma. Nature(2018). DOI: 10.1038/ s41586-018-0810-y.

2.David A. reardon et al.Neoantigen vaccine generatesintratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. Nature(2018).DOI: 10.1038/ s41586-018-0792-9.

3.Timothy F. Cloughesy et al.Neoadjuvantanti-PD-1 immunotherapy promotes a survival benefit with intratumoral and systemicimmune responses in recurrent glioblastoma.Nature Medicine (2019). DOI:10.1038/s41591-018-0337-7.

4.Kurt A. Schalper et al. Neoadjuvantnivolumab modifies the tumor immune microenvironment in resectableglioblastoma. Nature Medicine (2019). DOI: 10.1038/ s41591-018-0339-5.