外泌体 放疗：南医大田田等开发胶质母细胞瘤新疗法

胶质母细胞瘤（GBM）是一类常见的原发性恶性脑肿瘤。由于这类肿瘤恶性程度极高，所以绝大部分的患者预后极差：胶质母细胞瘤患者经过手术放化疗等治疗手段后，其生存中位数仅为15个月左右，五年生存率不到5%，因此胶质母细胞瘤是当今肿瘤治疗中的重大挑战之一，迫切需要开发新的疗法来改善GBM患者的预后。

免疫检查点抑制剂是一种革命性的新型癌症治疗药物，能够帮助人体的免疫系统识别并攻击癌细胞，并且已经在多种癌症中展示了良好的治疗效果。然而，这种方法对胶质母细胞瘤效果很有限，其中一个原因是血脑屏障的存在导致治疗药物难以进入。此外，胶质母细胞瘤的抑制性肿瘤微环境限制了治疗效果。

近日，南京医科大学田田、高君等人联合哈佛大学麻省总医院的研究人员，在 ACS Nano 期刊发表了题为：Immune Checkpoint Inhibition in GBM Primed with Radiation by Engineered Extracellular Vesicles 的研究论文。

该研究表明，使用修饰的细胞外囊泡携带靶向PD-L1的siRNA，与短暂放疗相结合，能够大幅提高细胞外囊泡向胶质母细胞瘤的递送效率，逆转抑制性肿瘤微环境，抑制肿瘤生长和抗肿瘤免疫并延长生存期。

细胞外囊泡（extracellular vesicles，EV），是指从细胞膜上脱落或者由细胞分泌的双层膜结构的囊泡状小体，直径从40nm到1000nm不等。细胞外囊泡主要由微囊泡（MV）和外泌体（Exosome）组成。细胞外囊泡广泛存在于各种体液中，携带细胞来源的多种蛋白质、脂类、DNA、mRNA、miRNA等等，并参与细胞间通讯、细胞迁移、血管新生和免疫调节等过程。近年来，细胞外囊泡被认为是一类有潜力的药物递送载体。

在这项研究中，研究团队开发了一种修饰的细胞外囊泡（EV），用来治疗胶质母细胞瘤。他们用靶向脑肿瘤的RGDyK环肽修饰细胞外囊泡（RGD-EV），这些细胞外囊泡（EV）还装载了靶向抑制PD-L1的siRNA，用于免疫检查点阻断。

然后研究团队将这种装载了siRNA的修饰的细胞外囊泡（RGD-EV）与放疗相结合，只需单次放疗，就能将免疫细胞招募到肿瘤部位，并使肿瘤和肿瘤微环境对这种治疗性细胞外囊泡的吸收增加近5倍。这显著增加了CD8+T细胞活性，抑制了肿瘤生长，并演唱了小鼠模型的存活率。

研究团队表示，细胞外囊泡是一种有潜力的高效药物递送载体，但在这项研究中，这种类似于立体定向放疗的短时间辐射，能够将免疫细胞招募到肿瘤部位并优化PD-L1抑制效果，是这种新型疗法发挥作用的关键。

总的来说，这项研究表明，将放疗与基于细胞外囊泡（EV）的免疫检查点抑制相结合，是一种治疗胶质母细胞瘤的安全有效的潜在方法。