【原】Science子刊：肿瘤免疫治疗明星靶点PD-L1也存在于EVs上，可帮助胶质母细胞瘤产生免疫逃逸

程序性死亡配体-1（PD-L1）与程序性细胞死亡蛋白-1（PD1）的结合抑制T细胞功能导致癌症免疫逃逸。胶质母细胞瘤是一种常见的致命脑癌，其特征之一是其强大的局部和全身性免疫抑制。也有研究显示胶质母细胞瘤细胞外囊泡（EVs）可能在肿瘤发展中起重要作用。因此，该研究假设胶质母细胞瘤EV可能是免疫抑制的重要介质，并且PD-L1可能在其中发挥作用。研究表明，胶质母细胞瘤EVs在T细胞受体刺激中抑制T细胞活化和增殖。PD-L1在一些（但不是全部）胶质母细胞瘤衍生的EVs表面表达，可能与PD1直接结合。当EV上存在PD-L1时，抗PD1受体阻断抗体显著逆转EV介导的T细胞活化阻断。当胶质母细胞瘤PD-L1被IFN-γ上调时，EVs也显示出一些PD-L1依赖性的T细胞活化抑制。PD-L1表达与间充质转录组特征相关，并且解剖学定位于人胶质母细胞瘤标本的坏死周边和假栅栏细胞层niche中。PD-L1 DNA存在于肿瘤体积高达60立方厘米的胶质母细胞瘤患者的循环EVs中。这些结果表明EVs上的PD-L1可能是胶质母细胞瘤抑制抗肿瘤免疫力的另一种机制，并支持了EVs作为肿瘤患者的生物标志物的潜力。

该研究思路：

• 首先发现胶质母细胞瘤EVs可以以抗原特异性的模式抑制T细胞活化；

• 发现胶质母细胞瘤EVs上含有PD-L1，并可阻断TCR诱导的T细胞激活；

• 接着证明了质母细胞瘤EVs上的PD-L1确实可以与T细胞上的PD-1结合，并且这种结合可以被抗PD-1治疗阻断；

• 进一步研究发现，PD-L1低表达的质母细胞瘤在受IFNγ刺激后PD-L1表达上调，进而细胞外膜泡上的PD-L1增多，从而抑制T细胞活化；

• RNA-seq分析发现PD-L1的表达水平与M胶质母细胞瘤和IFNγ反应基因相关；

• 临床上，来自胶质母细胞瘤病人血清和血浆的EVs含有的PD-L1 DNA水平与肿瘤的大小呈正相关。