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徐飘, 杨静雅, 林琼萍, 等. 不同年龄段耳鸣患者药物治疗进展 [J] . 国际耳鼻咽喉头颈外科杂志,2018,42( 6 ): 341-344. 耳鸣是指在外界环境中无相应声源或电刺激的情况下，患者觉颅内或耳内存在外在声音的一种持续性或间歇性的主观性听错觉，其可伴有或不伴听力下降[1]。 【耳鸣的年龄特点】 尽管目前大多数研究结果显示患有耳鸣的成年人口比例在10%~15%之间，其中1%~2%的患者深受耳鸣影响[2]，大约<1%的人口患有严重的衰弱性耳鸣，对睡眠、注意力、工作和生活质量产生负面影响[3]。65岁以上的耳鸣患病率在12%~15%之间，根据2013年一项在英国进行的与年龄相关的耳鸣患病率调查显示，在40~69岁之间的人群中男性耳鸣的患病率高于女性，并且随着年龄的增加，年龄最小和年龄最大的患病率增加一倍（男性分别为13%和26%；女性分别为9%和19%）[4]。并且越来越多研究表明耳鸣患病率随着年龄的增长而增加，此后将继续增长。在儿童中患病率较难估计，但耳鸣在儿童中也是常见的，与成年人相似，只是因为儿童即使出现耳鸣的症状可能也无法感知或表达出来，所以导致其患病率无法准确统计[5]。 【不同年龄段耳鸣患者病因】 耳鸣的病因尚未明确，目前最实用的分类法是根据病因及功能障碍部位的分类，在排除耳部器质性疾病之后，还有一大部分耳鸣患者的病因尚未明确，其可能由许多因素共同造成。英国一项流行病学调查显示，在年轻耳鸣患者中排除耳部明确器质性病变后，与长期带耳机、噪声、精神、睡眠等因素有很大关系，而对于老年耳鸣患者，其耳鸣产生的影响因素可能与老年性聋相关，长期高血压、糖尿病、肥胖、冠心病、药物耳毒性等因素相关，而老年女性则可能与其围绝经期激素分泌紊乱相关[4]。 【个性化治疗的必要性】 制定耳鸣有效的个体化治疗方案首先必须要了解到耳鸣病因的多元化，从之前的耳鸣仅是由耳部局部病变引起的一元论，到现在提出的中枢神经系统以及边缘系统在耳鸣发生中也起到一定作用的多元论[6]。不同病因都可引起耳鸣，如长期噪声污染、耳毒性药物、外伤、耳部病变、手术、遗传性聋基因、听觉系统过敏、慢性耳鸣的中枢化及未知的病因等。耳部的损伤、年龄、性别已被确定为耳鸣最相关的危险因素[7]。由于不同类型的耳鸣在病理生理和对特定治疗的反应不同，所以耳鸣的异质性为临床试验中许多治疗方法的失败提供了依据。因此，在未来治疗耳鸣的试验设计中，确定耳鸣的类型是非常重要的。为此，已经开发了耳鸣患者的数据库，通过不断的数据收集整合进入数据库，也许以后就能够通过数据搜索来区分出不同类型的耳鸣[8]。并且，耳鸣伴有的临床症状也千差万别，如伴有突发性聋、听力下降、眩晕、头痛、精神症状、外伤等。耳鸣的病因和症状如此差异，不同年龄段的耳鸣患者的病因也是千差万别，因而对于不同人群的耳鸣患者制定出对应不同的治疗方案是十分必要的。在开发能够抑制噪音或药物引起的耳鸣的化合物在动物模型研究方面取得较大进展时，药物治疗耳鸣就进入了大众的视野中，同时因为口服给药方便并且易于控制用量和个性化，最有可能获得广泛接受。 【目前主要的药物治疗方式】 虽然耳鸣对人们的生活和健康有着较大的影响，临床上也有较多的药物种类用于治疗耳鸣，但到目前为止还没有一种经美国食品和药品管理局或欧盟医药管理局认可并获准的耳鸣治疗药物[9]。目前有正在进行临床试验来评估N-甲基-D-天冬氨酸、多巴胺D2拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、γ-氨基丁酸激动剂、锌补充剂和AM-101的疗效[10,11,12]。另外，虽然疗效并不明确，但也有数据表明患有严重抑郁症的患者在用去甲替林等抗抑郁药治疗后耳鸣可能有所改善[13]；'打字机耳鸣'（typewriter tinnitus）患者中的一小部分使用抗惊厥药卡马西平亦可缓解耳鸣症状[14]；利多卡因、普鲁卡因等抗心律失常药也曾有一段时间用于缓解耳鸣；米索前列醇（人工合成的前列腺素E1类似物）和舒必利（多巴胺D2拮抗剂）也渐渐出现在治疗耳鸣的药物行列之中；还有动物模型实验表明，γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂和钾通道调节剂也可以抑制耳鸣；服用褪黑激素治疗耳鸣虽不能确定其临床有效性，但是褪黑激素似乎可改善与耳鸣有关的睡眠障碍[15]。 【不同年龄段药物的疗效评估】 耳鸣是一种复杂的多系统多学科疾病，使用一种药物不可能解决所有患者的耳鸣，当然给每一位患者使用全部的药物也是不现实的，必须针对不同人群的治疗才可能会取得成功。目前认为，听力损失是启动耳鸣机制最主要的因素[16]，由于听力的下降，听觉输入不足，进而触发机体的各级听觉中枢产生代偿反应，同时在丘脑水平产生耳鸣信号，而耳鸣信号强度与听力损失的程度呈正比。在年轻人中，听力损失通常与噪音暴露有关；而在老年人中，它往往与年龄相关的听力损失或老年性聋有关。有研究表明，耳鸣代偿系统的功能不仅受年龄、外伤、环境、睡眠以及情绪系统影响[17]，而且还受多巴胺以及５-羟色胺的调控，即在各种外在因素的作用下进而影响这些神经递质的释放、调控，从而导致耳鸣代偿系统的启动，久而久之引起耳鸣的慢性化。 1．老年耳鸣患者的药物治疗。在老年耳鸣患者中，伴随着年龄增长，噪声、耳毒性药物的累计，睡眠时间的减少等因素，出现听觉器官退行性改变，病理表现主要为耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞的凋亡，逐渐出现听力下降。这种类型的听力损失还有一个显著特征是语言理解能力的降低，久而久之，随着理解能力和听力下降，听觉系统不断进行代偿，出现中枢的慢性化，则逐渐发展成老年性聋[18]。故针对它发病机制制定了相对应的治疗，即在早期开始出现耳鸣，伴或不伴听力下降时就先采取相关治疗，而药物治疗相对于配置助听器更为人所接受，故目前临床上多使用抗氧化剂治疗，可减少耳蜗毛细胞的凋亡并延缓老年性聋的发生[19]。Seidman等[20]在2000年进行的动物实验研究中，结果发现较对照组，喂食过抗氧化剂的大鼠听力下降的速度明显减慢，甚至一部分还出现听阈提高。有关老年性聋通过与年龄相关的血管纹功能下降的机制尚未完全确定[21]，但扩张内耳血管改善内耳循环、降低血液黏稠度防止血栓形成、B族维生素营养神经等也较常应用于老年耳鸣患者，利尿剂、抗凝剂和血管扩张药等是旨在改善中枢和外周听觉系统中的微循环药物，但是在老年人耳鸣患者中并未发挥明显有效的作用[12]。锌剂补充治疗早在1993年就已提出，而老年的耳鸣患者更可能缺锌，故锌剂治疗多用于老年患者，但由美国爱华和大学耳鼻咽喉头颈外科在2008~2010年对118例60岁以上的老年耳鸣患者进行的双盲实验提示锌并不能有效治疗耳鸣。另外，近年来有人提出更年期相关性耳鸣这一概念，对于老年女性患者，随着雌激素水平的下降，导致５-羟色胺水平下降，进而触发耳鸣代偿系统，使得耳鸣信号出现。我们在排除其他耳鸣可能相关因素后，更年期相关耳鸣也可作为一种独立的耳鸣类型，可以尝试进行以更年期为主的综合治疗[22]。 2．年轻耳鸣患者的药物治疗。在年轻患者中，其可伴或不伴听力下降。对于不伴有听力下降的耳鸣患者，其与吸烟、肥胖、糖尿病以及其他心血管疾病风险因素具有强相关性，但因果关系仍不确定。在1980~1998年间一项针对43~84岁的人群为基础的眼病流行病学研究中，选取1925名听力正常的患者，对这部分人群进行了听力损失流行病学研究，观察该人群在1995~2010年这15年间的听力改变，结果表明了吸烟、中枢性肥胖和控制不佳的糖尿病与晚年的听力损失有关，这提示心血管的改变可能与年龄相关的听力损失有关[23]。根据1999~2004年全国健康和营养调查的数据，对20~69岁的糖尿病患者进行的一项研究显示，低密度和高密度脂蛋白水平以及有无冠状动脉疾病，周围神经病变和一般健康状况与听力受损相关，而血糖控制程度、患病年数和降血糖药物的使用类型未表现出相关性。随着现代人生活水平的提高，心血管疾病、糖尿病、高脂血症等疾病越来越年轻化，这些影响因素逐渐在青壮年耳鸣的发生中起着主要作用，因其暂时还未出现听力下降的表现，故对于此类患者治疗措施多主张先治疗基础疾病，改变原来的生活习惯，避免耳鸣症状的进一步发展造成听力下降，再加以相关耳鸣治疗药物。在英国一项伴有高血压或糖尿病的耳鸣患者随机对照研究中，米索前列醇组（46%）的耳鸣响度明显低于安慰剂组（14%），这些研究表明米索前列醇可能为这类耳鸣患者提供一些益处，但仍需要更大规模的研究才能明确其疗效[24]。另外，如银杏叶提取物等，其临床上用于治疗听力下降、头晕和耳鸣等内耳疾病。这种草药广泛用于治疗欧洲和其他国家的耳鸣。然而，在一些研究和临床试验中已经指出这种草药与安慰剂相比在治疗耳鸣方面并没有表现出优势[25]。有关银杏叶治疗耳鸣患者的研究结果大多数相互矛盾，一方面一些研究报道银杏叶治疗耳鸣有效[26]，另一方面其他研究称其为无效草药[12]。 而对于已经伴听力下降的年轻耳鸣患者，其可能已经出现听觉器官退行性改变，耳蜗毛细胞和螺旋神经节细胞出现不可逆的凋亡，耳鸣出现慢性中枢化。这类患者可能不仅仅需要治疗基础疾病，还需要辅以N-甲基-D-天冬氨酸、多巴胺D2拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、γ-氨基丁酸激动剂等中枢治疗剂，已有相关临床试验正在进行中[12]。2015年有研究在由急性创伤性噪声诱发的耳鸣动物模型中测试了N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂AM-101对于急性损伤性耳鸣的治疗可能发挥有效的作用。近年来有人提出，耳鸣的发生可能与基因遗传易感性相关，有相关数据显示成年人听力丧失的遗传率估计在25%~55%之间[27]。听力损失的原因大部分与耳蜗正常功能所需基因的突变有关，并且这些特异性基因影响到感觉毛细胞的功能。因此，对年龄相关性和噪声诱发性听力损失易感性的遗传学开始被认识。目前在动物实验中，已发现的与毛细胞生长有关的小鼠基因位点主要有：Math 1（即Atoh 1）、myosin６、myosin７a、calretinin、α９AchR和Brn３c（即Pou４f３）[28]，其中Math 1已被证实可以促进内耳损伤的毛细胞再生[29]。并且，与凋亡有关的基因、神经营养因子有关的基因、细胞及功能恢复基因、细胞周期调控基因等都是基因治疗的研究热点。这些研究不仅可以帮助理解耳鸣如何触发和维持，并且对基因治疗药物来治疗耳鸣有指导作用。另外，在1979年McCabe第一次提出了自身免疫性感觉神经性听力损失（sensorineural hearing loss，SNHL）这一概念[30]，其提出患者听力下降可能是由于自身免疫性疾病引起的并发症，是否耳鸣也存在相关类似机制，值得我们进一步的研究探索，这提示了耳部疾病可能与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Cogen综合征、结节病或其他自身免疫性疾病有关[31]，故临床上常使用糖皮质激素、生物制剂等药物来治疗。 耳鸣的治疗是个长期而艰巨的任务，目前所提倡的针对患者不同情况的个性化治疗是大势所趋，并且随着我们对耳鸣的相关机制和病理生理的不断深入和影像学的不断发展，为我们治疗耳鸣提供了许多可能。其中药物治疗可能涉及的对象最为广泛，并且患者对于药物治疗的需求还是很迫切的。面对临床上各种各样治疗耳鸣的药物，如何才能找出最适合患者的那一种？这需要我们进一步的对比不同患者在使用药物后的疗效，进而制定出更加个性化的耳鸣治疗方案。 |
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