治疗咽喉炎的药物制剂及其制备方法

专利名称：治疗咽喉炎的药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗咽喉炎的药物制剂及其制备方法，属于药品的技术领域
背景技术：
目前，临床上广泛使用银黄片(胶囊、口服液、冲剂)来治疗急慢性扁桃体炎、急慢性咽喉炎、上呼吸道感染等症。银黄片(胶囊、口服液、冲剂)为已有国家药品标准品种，其中银黄片、银黄冲剂收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第6册，银黄胶囊收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第19册。银黄口服液收载于《中国药典》2000版一部(现收载《中国药典》2005年版一部)。
但这些剂型的吸收较慢、生物利用度不高，在服用时需用水吞服，对幼儿、老年人、某些精神疾病患者及卧床体位难变动的病人来说，服用不方便；同时有些剂型在服用后会因局部药物浓度过高而对胃产生刺激作用。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗咽喉炎的药物制剂及其制备方法，特别是口腔崩解片及它的制法；本发明的药品具有吸收快、生物利用度高、在服用时不需用水吞服，对幼儿、老年人、某些精神疾病患者及卧床体位难变动的病人来说，服用较方便，而且在服用后不会因局部药物浓度过高而对胃产生刺激作用，以克服现有技术的不足。
本发明是这样实现的按照重量计算，它由金银花提取物100g、黄芩提取物40g和适当辅料制备成口腔崩解片；为棕黄色至棕色片，气微，味甜、微苦。其中所用的辅料为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶和阿司帕坦。
本发明治疗咽喉炎的药物制剂是这样制备的称取原料药金银花提取物100g、黄芩提取物40g和辅料微晶纤维素13～16g、低取代羟丙基纤维素8～12g、交联聚乙烯吡咯烷酮12～24g、微粉硅胶4～6g和阿司帕坦7～9g，分别过60～90目筛，备用；取金银花提取物和黄芩提取物，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、3/4的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入适量95％乙醇，用20～40目筛网制粒，在55℃～65℃下干燥，用20～40目筛网整粒后加入1/4的交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶和阿司帕坦，混匀，压成1000片，即得。
本发明治疗咽喉炎的药物制剂的最佳制备方法为称取原料药金银花提取物100g、黄芩提取物40g和辅料微晶纤维素15g、低取代羟丙基纤维素10g、交联聚乙烯吡咯烷酮20g、微粉硅胶5g和阿司帕坦8g，分别过80目筛，备用；取金银花提取物和黄芩提取物，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及15g的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入适量95％乙醇，用30目筛网制粒，在60℃下干燥，用30目筛网整粒后加入5g的交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶和阿司帕坦，混匀，压制成1000片，即得。
本发明是银黄片(胶囊)的改剂型产品，以金银花提取物、黄芩提取物为原料，选用高效崩解剂作辅料，压片而成，具有清热解毒、消炎的功效，主要用于上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎等症的治疗。方中的金银花和黄芩均属清热解毒药，金银花入药在我国已有二千多年的历史，具有清热解毒、养血止渴、清络去风、除湿散热之功效，对体外多种细菌均有抑制作用。
本发明的剂型为口腔崩解片，通过选择合适的快速崩解剂，制成既有一定的硬度，又有一定的疏松度，服用时可不需用水辅助吞咽，能在口腔中1min内迅速崩解成细颗粒，借助吞咽动力，即可完成服药过程的片剂。与现有技术相比，本发明的药品具有以下优点(1)服用方便本品在服用时可不需用水，在口腔内迅速崩解，在食道内无滞留现象，这给幼儿、老年人、某些精神疾病患者及卧床体位难变动的病人提供了极大的方便；(2)吸收快、生物利用度高本品在口腔内迅速崩解，使药物吸收面积增加，且吸收容易、快速，生物利用度高；(3)对消化道粘膜的刺激小本品在崩解吞咽后，因唾液量少，药物颗粒细，可在胃部均匀分布，吸附或嵌入胃粘膜，吸收量增多，不会因胃内局部药物浓度过高而产生刺激作用；(4)本品在制备工艺上与普通片剂基本相同，有利于工业化大生产。
本品为银黄片(胶囊)的改剂型品种，处方工艺并无质的改变，也不改变给药方式、给药途径及给药剂量，因此免于临床试验。以下是银黄口服制剂(含片、口服液、颗粒)的药理、毒理、临床资料一、毒理学金银花、黄芩在各临床与毒理报道中未见有毒性报道。
二、药效学1、抗炎试验银黄片可抑制二甲苯致小鼠耳肿胀，与生理盐水组比，有显著性差异，呈现良好的量效关系；对蛋清引起的大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用，且大、中剂量组作用持久；各剂量组均有对抗角叉菜胶致炎的作用，且有良好的量效关系，其中以大剂量组作用最为明显和持久。
2、抑菌作用(1)体外抗菌试验银黄含片与银黄口服液对大肠埃希菌和肺炎克雷伯氏菌无明显抑菌作用，而对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、A群链球菌及肺炎球菌有一定抑制作用；银黄胶囊对大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎球菌具有一定的抑制作用，其中对引起呼吸道感染的主要致病菌如乙型溶血性链球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌具有较强的抑制作用，对大肠杆菌、绿脓杆菌的抑制作用较弱。
(2)体内抗菌试验银黄含片可明显降低小鼠死亡数，延长其存活时间表明该药对受A群链球菌感染的小鼠有较好的保护作用。
3、抗变态反应银黄颗粒对豚鼠休克，能显著地延长惊厥倒下时间，显著地降低死亡动物数；能明显抑制大鼠颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒，其抑制程度与它们剂量呈依赖关系。
三、银黄制剂的临床综述1、治疗上呼吸道感染，急性扁桃体炎，咽炎银黄含化片每次含化1～2片，每日6～8次，取咽宁渡谱治疗贴1片，揭去保护膜，将功效面对准天突穴或颈部不适感突出部位，轻轻贴压，敷于颈部体表，每2d更换1贴，12d为1疗程，共同治疗慢性咽炎，治疗组总有效率99.0％，无毒副作用。
2、治疗下颌智齿冠周炎下颌智齿冠周炎为一口腔炎症，在全身给药(乙酰螺旋霉素片，1天3次，每次0.2g)后，复诊时实验组加用银黄含片，嘱患者将含片置于炎症部位，保持位置不变，让药片在局部慢慢溶化，每天4次。结果表明实验组平均治愈时间为2.81d，实验组3d治愈率为96.25％，所有病例无发生药物不良反应。
综上所述，银黄制剂对呼吸道常见细菌及病毒，如感流病毒、腺病毒均有杀灭作用，因此具有双重抗感染作用；具有清热解毒、生津利咽功效，符合中西医治则的要求，同时还可用于口腔炎、咽炎，扁桃体炎，上呼吸道感染的治疗，未发现毒副作用。
本产品的质量研究性状本品银黄口腔崩解片经多批样品试制，均为棕黄色至棕色片，因此银黄口腔崩解片[性状]项规定为“棕黄色至棕色片，气微，味甜、微苦”。
(2)鉴别参照中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第19册银黄胶囊质量标准及2005年版《中国药典》银黄口服液质量标准鉴别项下相关内容，采用专属性较强的薄层色谱鉴别，以黄芩苷及绿原酸为对照，对处方中的金银花提取物及黄芩提取物进行定性鉴别，经方学法验证表明，各斑点显色清晰，分离效果好，空白无干扰。
(3)崩解时限检查根据国家食品药品监督审评中心举办的“关于口腔崩片崩解时限探讨”相关精神，一般要求口腔崩解片崩解时限在1分钟以内，首选介质为水，用量小于2ml，温度为37℃，采用静态方法。对本品多批样品进行了崩解时限检查，结果各批样品均在1分钟内崩解，崩解后的颗粒粒度不得大于2号筛孔径。
(4)含量测定本品采用精密度较高的HPLC法对黄芩苷及绿原酸进行了定量测定，该方法经方法学验证表明，可操作性强，精密度高，重现性好，可作为成品质量的有效控制指标。
(5)重量差异、微生物限度等检查方法同《中国药典》2000年版一部附录。
本产品的稳定性研究为评价本品银黄口腔崩解片的稳定性，确保药品的有效性和安全性，确定药品的有效期，按照《中国药典》2000年版二部附录XIX“药物稳定性试验指导原则”要求进行了加速稳定性试验及长期稳定性试验，试验方法及试验结果如下一、试验样品本品银黄口腔崩解片。
二、仪器与设备见表1表1

三、试约黄芩苷对照品，来源于中国药品生物制品检定所，批号110715-200212。
绿原酸对照品，来源于中国药品生物制品检定所，批号110753-200212。
四、加速稳定性试验试验条件模拟上市药品包装(聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜+纸盒)温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％。
试验方法本品按生产处方、工艺试生产的三批样品在模拟上市包装条件下，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于第1个月、第2个月、第3个月及第6个月末取样测定，按稳定性重点考察项目检测(外观性状、鉴别、崩解时限、含量测定、微生物限度)，各项指标与0月检测数据比较，考察其样品稳定性。
试验结果见表2、表3和表4。
表2 银黄口腔崩解片加速稳定性试验结果(一)样品名称本品银黄口腔崩解片
表3 银黄口腔崩解片加速稳定性试验结果(二)样品名称银黄口腔崩解片

表4 银黄口腔崩解片加速稳定性试验结果(三)样品名称银黄口腔崩解片


五、长期稳定性试验根据《中国药典》2000年版二部附录XIXC“药物稳定性试验指导原则”项下药物制剂长期试验细则，进行长期稳定性试验。
试验条件模拟上市药品包装(聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜+纸盒)温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％。
试验方法按生产处方、工艺试生产的三批样品，在模拟上市包装条件下，于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置12个月，分别于第3个月、第6个月、第9个月及第12个月末取样测定，按稳定性重点考察项目检测(外观性状、鉴别、崩解时限、含量测定、微生物限度)，12个月后，仍需继续考察，分别于第18个月、第24个月、第36个月取样测定，各项指标与0月检测数据比较，考察其样品稳定性，以确定药品的有效期，试验结果见表5、表6和表7。
表5 银黄口腔崩解片长期稳定性试验结果(一)样品名称银黄口腔崩解片


表6 银黄口腔崩解片加速稳定性试验结果(二)样品名称银黄口腔崩解片


表7 银黄口腔崩解片加速稳定性试验结果(三)样品名称银黄口腔崩解片

六、稳定性试验结论经6个月的加速稳定性试验及6个月的长期稳定性试验，结果表明，本品银黄口腔崩解片在加速稳定性试验条件下放置6个月及在长期稳定性试验条件下放置6个月，质量稳定，各项检测指标均符合标准规定要求。
本品药材来源及鉴定依据
一、来源及鉴定依据本品为金银花提取物及黄芩提取物经加工制成的片，上述提取物由四川明波药业有限公司提供，检验依据由四川明波药业有限公司提供，具体见下表。

本发明的制备工艺研究由于银黄胶囊质量标准收载于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第19册，本发明提供的银黄口腔崩解片为其改剂型品种，如何才能获得比较好的改剂效果，发明人结合产品剂型的特点，选用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、阿司帕坦、硬脂酸作为辅料，以崩解、口味、性状、硬度等为筛选指标选择最佳处方及其工艺，见表8。
表8 制剂处方筛选

处方1称取处方量的金银花提取物、黄芩提取物细粉，与低取代羟丙基纤维素、1/2的微晶纤维素、4/5的交联聚乙烯吡咯烷酮混合，以50％乙醇作润湿剂，制粒、干燥，干颗粒与剩余的微晶纤维素及交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、阿司帕坦、硬脂酸镁混合均匀，压片，结果制粒时物料较粘，难以制粒，所得片子色差明显，但崩解合格，片子硬度小于3.5kg，口味较好，但在压片时片剂硬度很难提高。
处方2称取处方量的金银花提取物、黄芩提取物细粉与交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，以90％乙醇作润湿剂，制粒，干燥，干颗粒与微粉硅胶、阿司帕坦混合，压片，结果制粒时难易程度比处方1有明显改善，但细粉较多，所得片子硬度不是很大时(约3.0kg)其崩解合格(约40秒左右)，当片子硬度大于4.0kg时，崩解时间超过1分钟。
处方3称取处方量的金银花提取物、黄芩提取物细粉与交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，以90％乙醇作润湿剂，制粒，干燥，干颗粒与微粉硅胶、阿司帕坦、滑石粉混合，压片，结果所得颗粒流动性不好，片子崩解效果优于处方2，但在较大压力下，仍有可能造成片子崩解不合格，且在较大压力下片子容易发生顶裂现象。
处方4称取处方量的金银花提取物、黄芩提取物细粉与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及1/2的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，用95％乙醇制粒，干燥，干颗粒与微粉硅胶、阿司帕坦、硬脂酸镁及剩余的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，压片，结果所得颗粒细粉较多，流动性不是很理想，但所得片子光洁，且色泽均匀，崩解效果与处方3相比无明显区别。
处方5称取处方量的金银花提取物、黄芩提取物细粉与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，用95％乙醇制粒，干燥，干颗粒与微粉硅胶、阿司帕坦混匀，压片，结果所得片子外观光洁，且色泽均匀，崩解效果有明显改善(一般在45秒左右)，且硬度适宜。
处方6称取处方量的金银花提取物、黄芩提取物细粉与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及3/4的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，用95％乙醇制粒，干燥，干颗粒与微粉硅胶、阿司帕坦及剩余的效联聚乙烯吡咯烷酮混匀，压片，结果所得片子外观光洁，且色泽均匀，崩解时限一般在40秒以内，且硬度适宜，颗粒的流动性、可压性均较适宜。
上述试验结果表明，采用处方6所得的成品各项指标均符合标准规定要求，因此银黄口腔崩解片采用处方6进行中试生产，结果成品收得率较高，说明该工艺适合于工业化大生产，我们进行了三批中试产品的试验、有关数据见表9。
银黄口腔崩解片最终确定的处方及工艺金银花提取物100g、黄芩提取物40g、微晶纤维素60g、低取代羟丙基纤维素20g、交联聚乙烯吡咯烷酮120g、微粉硅胶10g、阿司帕坦10g；共制成1000片，每片重0.36克。
制备工艺处方中各原辅料分别过80目筛，备用，称取处方量的金银花提取物、黄芩提取物细粉与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及3/4处方量的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，用95％乙醇作润湿剂，30目筛网制粒，于60℃±5℃干燥，干燥后用30目筛网整粒、干颗粒中加入1/4的交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、阿司帕坦，混合均匀，压片、包装即得。
表9 三批中试产品的试验结果

结论本品三批中试产品试验结果表明，本工艺基本合理，工艺稳定，成品收得率较高，所得成品经质量检验，结果表明均符合规定。
本发明各辅料在处方中的作用微晶纤维素填充剂交联聚乙烯吡咯烷酮崩解剂低取代羟丙基纤维素崩解剂阿司帕坦矫味剂微粉硅胶助流剂
具体实施例方式本发明的实施例1称取原料药金银花提取物100g、黄芩提取物40g和辅料微晶纤维素15g、低取代羟丙基纤维素10g、交联聚乙烯吡咯烷酮20g、微粉硅胶5g和阿司帕坦8g，分别过80目筛，备用，其中金银花提取物和黄芩提取物为市售产品，购自四川明波药业有限公司；取金银花提取物和黄芩提取物，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及15g的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入适量95％乙醇，用30目筛网制粒，在60℃下干燥，用30目筛网整粒后加入5g的交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶和阿司帕坦，混匀，压制成1000片，即得。本品为棕黄色至棕色片，气微，味甜、微苦。每片重0.36g，口服，一次2～4片，一目4次。
本发明的实施例2称取原料药金银花提取物100g、黄芩提取物40g和辅料微晶纤维素13g、低取代羟丙基纤维素8g、交联聚乙烯吡咯烷酮12g、微粉硅胶4g和阿司帕坦7g，分别过60目筛，备用；取金银花提取物和黄芩提取物，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、9g的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入适量95％乙醇，用20目筛网制粒，在55℃下干燥，用20目筛网整粒后加入3g的交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉硅胶和阿司帕坦，混匀，压成1000片，即得。
本发明的实施例3称取原料药金银花提取物100g、黄芩提取物40g和辅料微晶纤维素16g、低取代羟丙基纤维素12g、交联聚乙烯吡咯烷酮24g、微粉硅胶6g和阿司帕坦9g，分别过90目筛，备用；取金银花提取物和黄芩提取物，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、18g的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入适量95％乙醇，用40目筛网制粒，在65℃下干燥，用40目筛网整粒后加入6g的交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉硅胶和阿司帕坦，混匀，压成1000片，即得。
本发明的实施例4称取原料药金银花提取物100g、黄芩提取物40g和辅料微晶纤维素15g、低取代羟丙基纤维素10g、交联聚乙烯吡咯烷酮20g、微粉硅胶5g和阿司帕坦8g，分别过70目筛，备用；取金银花提取物和黄芩提取物，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、15g的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入适量95％乙醇，用30目筛网制粒，在60℃下干燥，用30目筛网整粒后加入5g的交联聚乙烯吡咯烷酮，微粉硅胶和阿司帕坦，混匀，压成1000片，即得。
权利要求
1.一种治疗咽喉炎的药物制剂，其特征在于按照重量计算，它由金银花提取物100g、黄芩提取物40g和辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶和阿司帕坦制备成口腔崩解片；产品为棕黄色至棕色片，气微，味甜、微苦。
2.按照权利要求1所述的治疗咽喉炎的药物制剂，其特征在于辅料的用量为微晶纤维素13～16g、低取代羟丙基纤维素8～12g、交联聚乙烯吡咯烷酮12～24g、微粉硅胶4～6g和阿司帕坦7～9g。
3.如权利要求1所述治疗咽喉炎的药物制剂的制备方法，其特征在于称取原料药金银花提取物100g、黄芩提取物40g和辅料微晶纤维素13～16g、低取代羟丙基纤维素8～12g、交联聚乙烯吡咯烷酮12～24g、微粉硅胶4～6g和阿司帕坦7～9g，分别过60～90目筛，备用；取金银花提取物和黄芩提取物，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、3/4的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入适量95％乙醇，用20～40目筛网制粒，在55℃～65℃下干燥，用20～40目筛网整粒后加入1/4的交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶和阿司帕坦，混匀，压成1000片，即得。
4.按照权利要求3所述治疗咽喉炎的药物制剂的制备方法，其特征在于称取原料药金银花提取物100g、黄芩提取物40g和辅料微晶纤维素15g、低取代羟丙基纤维素10g、交联聚乙烯吡咯烷酮20g、微粉硅胶5g和阿司帕坦8g，分别过80目筛，备用；取金银花提取物和黄芩提取物，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素及15g的交联聚乙烯吡咯烷酮混匀，加入适量95％乙醇，用30目筛网制粒，在60℃下干燥，用30目筛网整粒后加入5g的交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶和阿司帕坦，混匀，压制成1000片，即得。
全文摘要
本发明是一种治疗咽喉炎的药物制剂及其制备方法，它由金银花提取物、黄芩提取物和辅料微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和微粉硅胶、阿司帕坦制备成口腔崩解片。本发明具有清热解毒、消炎的功效，主要用于上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎等症的治疗。本发明的药品具有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道粘膜的刺激小等优点，在服用时可不需用水，方便了幼儿、老年人、某些精神疾病患者及卧床体位难变动的病人的服用。
文档编号A61K9/20GK1772044SQ200510200610
公开日2006年5月17日 申请日期2005年10月14日 优先权日2005年10月14日
发明者陈法贵, 徐丽君 申请人:浙江大德药业集团有限公司