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新药研发是典型的科技驱动性业务每年都会有新药涌现其中PD1单抗是过去几年当之无愧的最耀眼明星不仅引发了行业的全球关注也时刻牵动着资本市场的敏感神经本文从纵轴视角简单梳理PD1单抗PD1单抗如何发挥抗癌作用这个技术和市场是如何发展而来进一步探讨未来有哪些可能的挑战 单抗药物发展大体经历了3个阶段最初是鼠源单抗然后是嵌合单抗再后来是人源化和全人源单抗但底层都还是筛选思路筛选思路走到头是否会经历设计思路从大规模筛选到工程化主动设计的胰岛素迭代是否可以算作单抗继续往前发展预演 果实低垂的时候大规模screen是王道拼资源庞大的研发团队研发预算临床资源需跟上但当低垂的果实逐渐摘完的时候比资源跟稀缺的可能是对科学机理的真正深刻理解从screen到design的演变将可能是必经之路… 一新领域免疫疗法打开抗癌新世界免疫疗法不是新鲜事从古埃及古印度到古希腊都有放血疗法及其它损伤应激疗法的记载近100多年前有美国外科医生的科利毒素尝试中国也不例外从放血针灸到拔罐刮痧在民间顽强存续千年这些古老疗法的根本都是创造局部损伤来激活免疫应激继而来改善身体状况以现代医学概念的角度古老的疗法多数经不起多少科学上的论证更不要提临床数据的跟踪对比但本质上这些古老的经验探寻出来的疗法都可以算作免疫疗法的一个细小分支 -- 损伤应激 但在现代医学概念下的免疫疗法尤其是肿瘤免疫疗法是在生物技术兴起后才诞生的新事物 人有一套强大的免疫系统来应对和清除外源病菌和内源异常但免疫系统在进化中不得不面对的一个问题是免疫系统只有一套但外源病菌和内生异常细胞的种类却难以穷尽这就意味着我们的免疫系统在不同的目标间获得平衡免疫系统并非越强越好太强了可能会出严重的自身免疫病免疫系统的应对是进化出了一套精密而复杂的调节机制而这恰恰为肿瘤实现免疫逃逸留下了大量窗口 免疫系统里真正起抗肿瘤核心作用的是免疫T细胞而T细胞可以通过激活表面的PD1CTLA4LAG3TIM3等蛋白分子来下调T细胞的活性因此肿瘤细胞是可以通过高表达PDL1分子PD1的配体通过识别和激活PD1蛋白来下调T细胞活性这样会导致的结果就是T细胞即使抓到了肿瘤细胞也施展不了拳脚但如果我们用PD1单抗先把T细胞上的PD1分子提前结合封闭相当于这个开关按死肿瘤细胞因为无法下调T细胞活性就有了更大的概率被T细胞识别和杀灭 这就是PD1单抗的抗癌效果机理 不过这里又会延伸一个新的问题既然T细胞下调有这么多个通路那是否意味着封闭按死单一通路的有效率是有限的比如PD1单抗封闭按死了PD1下调通道那是否可以用CTLA4或其它通道来下调T细胞活性 答案大概率是肯定的PD1单抗抗肿瘤的典型有效率只有20%左右有效率是硬伤而且封闭不同的T细胞下调通路的免疫疗法药物的联用临床上也证实了效果的叠加效应比如BMS公司一线治疗黑色素瘤的CheckMate067项目PD1单抗纳武利尤单抗+CTLA4单抗联用的客观有效率高达57%明显好于单用PD1单抗的44%和单用CTLA4单抗的19%前者的中位无进展生存期PFS达到11.5月也是远好于后两者的6.9月和2.9月 那为何这么低的有效率PD1单抗为何还如此受关注这里的关键是缓解持续时间DOR以默沙东的PD1单抗帕博利珠单抗为例在二线治疗黑色素瘤的KEYNOTE-002临床中化疗组的中位PFS是2.8月帕博利珠单抗是2.9月并未显示出更好效果大多数患者很快就发生了进展但对有效患者的缓解持续时间DOR而言差异巨大化疗组中位DOR为6.8月第12月时的持续缓解率0%而帕博利珠单抗组中位DOR为22.8月第12月时的持续缓解率73%是非常大的差异从这点来说PD1单抗整体有效率可能比较有限但对少量的超级幸运者而言可能会有长期的卓越的持续表现 二新药王潜力持续释放竞争逐渐加剧PD1单抗显著的持续缓解优势意味着对于那些现有疗法有效率很低无进展生存期和总生存期都还很差的瘤种PD1单抗即使有效率很低也很可能会有非常显著的临床价值比如伴随免疫疗法的普及美国的晚期黑色素瘤的5年生存率从约15%提高到约35%晚期非小细胞肺癌5年生存率从约5%提高到约15% PD1单抗还有广谱抗癌的优势因为它的核心机理是关闭T细胞的一个下调机制而T细胞活性调节与绝大多数肿瘤息息相关因此逻辑上说PD1有天然广谱效应应该对绝大部分肿瘤都有一定效果过去4年多的时间里FDA批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的适应症就涉及了黑色素瘤非小细胞肺癌头颈部鳞状细胞癌经典霍奇金淋巴瘤尿路上皮癌胃癌/胃食管结合部腺癌纵膈大B细胞淋巴瘤干细胞癌Merkel细胞癌肾细胞癌结直肠癌等而且随着研究的深入越来越多数据显示了包括PDL1表达水平微卫星不稳定MSI-H或错配修复缺陷dMMR水平肿瘤突变负荷TMB等显现出了很好的生物标志物效果更好更精准的生物标志物的引入意味着可以借助精准的客户筛选来实现应用场景的拓展 而且除了与同是免疫疗法的CTLA4可以联用增强效果外PD1单抗因为所起的免疫疗法是全新的抗癌机制原则上比较容易通过与不同机制的抗癌药联用来实现更好的效果以PD1单抗和化疗的联用为例在治疗非小细胞肺癌的KEYNOTE-021试验中帕博利珠单抗与化疗联用的客观有效率高达55%显著好于单独化疗的29%也好于帕博利珠单抗单药治疗的效果联用的中位无进展期PFS为13.0月也显著好于单独化疗与化疗联用的良好数据使得帕博利珠单抗获批一线治疗不区分PDL1表达的非小细胞肺癌带来更多市场需求 虽然有效率不高但缓解持续时间长再叠加广谱特性和联用前景这为PD1单抗带来了巨大的潜在应用场景按弗若斯特沙利文的估算2015年中国430万肿瘤发病患者中有近300万属于十大PD1/PDL1应答肿瘤据其预测2030年全球PD1/PDL1药物市场可以达到789亿美元其中中国可以达到131亿美元这个数据有点乐观但考虑到巨大的市场基础和相对较高的定价PD1单抗成为下一代全球药王仍然会是大概率事件 作为全球PD1单抗的两个领军产品BMS公司的纳武利尤单抗在2018年实现了67.35亿美元销售增长36%默沙东的帕博利珠单抗2018年71.71亿美元增长88%凭借更占优的适应症临床数据以更高增速反超未来几年内预计仍会维持高速增长 但巨大的市场前景也吸引着越来越多竞争者的加入截至目前美国已有6款PD1/PDL1单抗获批PDL1单抗和PD1单抗有较大相通可比性2014.9.4日FDA批准默沙东的PD1单抗帕博利珠单抗(KEYTRUDA)上市2014.12.22日FDA批准BMS的PD1单抗纳武利尤单抗(OPDIVO)上市2016.5.18日FDA批准罗氏的PDL1单抗TECENTRIQ上市2017.5.1日FDA批准阿斯利康的PDL1单抗IMFINZI上市2017.5.9日FDA批准辉瑞和默克集团PDL1单抗BAVENCIO上市2018.9.28日FDA批准赛诺菲和再生元联合开发的PD1单抗LIBTAYO 另外中国本土创新药企的PD1单抗研发也进展迅速2018.12.17日中国药监局正式批准君实生物PD1单抗特瑞普利单抗国内上市2018.12.27日批准信达生物的PD1单抗信迪利单抗国内上市恒瑞医药的PD1单抗卡瑞利珠单抗2018年4月报产获受理参考君实和信达的获批节奏预计已经进入获批的窗口期不过卡瑞利珠单抗有血管瘤问题毛细血管内皮细胞的异常增生有一定可能获批过程会略显坎坷但迟早获批应该是相对确定的百济神州的PD1单抗替雷利珠单抗2018年9月报产获受理若一切顺利可能会在半年内获批 中国拥有庞大的成本不高的高素质研发人才以及更为庞大的临床患者基础同时国内药证改革后对创新的扶持及国内创投意识和创投资本支持的不断提升使得中国也正逐渐成为创新药的研发沃土快速崛起的中国创药新势力的前景可能不易小觑这不仅包括以恒瑞为代表的不断转型升级的传统药企更包括以百济神州信达生物君实生物等为代表的新兴初创药企的崛起 从已经公开的早中期临床数据看4家国产PD1单抗的整体疗效应该至少可以与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相媲美而且在部分适应症上表现出了明显更好的临床疗效以PD1单抗单药治疗经典霍奇金淋巴瘤的临床效果为例纳武利尤单抗在CheckMate-205研究中的客观缓解率是65%其中完全缓解率是7%中位缓解持续期是8.7个月帕博利珠单抗在KEYNOTE-087研究中的客观缓解率是69%其中完全缓解率是22%中位缓解持续时间是11.1月而百济神州的替雷利珠单抗在NCT3209973研究中的客观缓解率高达85.7%其中完全缓解率61.40%9个月时的缓解持续率高达84%远高于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的临床表现当然不是严格头对头的临床试验数据不能简单对比但毕竟数据差异十分显著仍然有很大概率百济神州的替雷利珠单抗至少在经典霍奇金适应症上有可能是全球better或best的PD1单抗 中国创新药企的发展阶段跟1990s年代的日本有几分相像在那个阶段日本诞生了一批有全球临床领先优势的me-better甚至全球best-in-class新药不排除在PD1单抗领域中国药企也会诞生me-better甚至best-in-class类新药并借此走向全球市场 4家国产PD1单抗厂商都已进入资本市场恒瑞医药是A股老牌百济神州在纳斯达克和港股两地上市君实生物在新三板和港股两地上市信达生物在港股上市从这些标的的估值和市场表现看市场对它们PD1单抗发展前景是充满期待的预期和估值并不低但如果放在一个更大的尺度看中国创药新势力的大幕可能才刚刚开启后续精彩仍然值得期待 三新挑战联用增效仍然是主流努力方向警惕工程化单抗的迭代风险前文提到PD1单抗有几个特点新机制广谱疗效缓解持续久但有效率低这就意味着联用增效不仅可行而且必要过去几年产业界和科学界除了前面提到的与其它免疫疗法药物联用与传统化疗药物联用之外在PD1单抗的联用增效的探索路上还做了非常多的尝试包括多靶点抗血管生成靶向小分子药乐伐替尼阿帕替尼CM082等趋化因子阻断剂CXCR抑制剂BL-8040等白介素修饰物NKTR-214等IDO抑制剂EPACADOSTAT等另外有研究证明放疗也可能显著提高PD1单抗疗效 上面几种联用里包括和乐伐替尼CXCR抑制剂NKTR-214等联用都表现出了非常不错的早期数据目前在推进进一步的临床验证对于PD1单抗厂家来说如果能够提前布局效果卓著的联用方法不仅会增加产品的适用场景还会提前锁定联用组合从而增加竞争的比较优势 因此能否开发出独特而高效的增效联用组合是已有PD1厂商的重要挑战和努力方向这个过程会有较大不确定性风险 另外一个还未得到充分关注但潜在影响巨大的挑战是技术路线的迭代变化我们前面提到的在经典霍奇金适应症中数据非常亮眼的百济神州的替雷利珠单抗本质上就是工程化单抗替雷利珠单抗是目前唯一在恒定区进行改造的PD1单抗通过在恒定区改造去除与Fcγ受体结合能力从而消除巨噬细胞攻击T细胞带来的潜在负面影响经典霍奇金淋巴瘤中存在很多II型巨噬细胞和大量T细胞能观察到较为明显的差异化疗效 还有工程化单抗的例子是德国默克集团的针对PD-L1 /TGFβ双特异性抗体M7824PDL1单抗的机理与PD1单抗的机理相似通过封闭T细胞的PD1下调通路来提高T细胞肿瘤杀死威力TGFβ过表达是肿瘤细胞的逃逸机制之一阻断TGFβ可减少肿瘤的免疫逃逸M7824在2018年ASCO年会上公布的治疗非小细胞肺癌的临床数据在PDL1阳性>1%患者中的客观缓解率40%中位无进展生存期为6.8月这是非常不错的数据在治疗PDL1阳性非小细胞肺癌的KEYNOTE010研究中帕博利珠单抗组的有效率是18%中位无进展生存期是3.9月可以看到M7824的有效率高得多暗示了可能存在真实的疗效优势默克集团为此也推动了M7824与帕博利珠单抗的头对头临床 我们知道之前的单抗药物发展大体经历了3个阶段最初是鼠源单抗然后是嵌合单抗再后来是人源化和全人源单抗但底层都还是筛选思路而百济的FC改造和默克的双特异性抗体都是基于对单抗的深刻理解的设计思路 这个过程在胰岛素上已经预演从一代动物源胰岛素二代重组人源胰岛素到了三代本质就成了设计改造的人源胰岛素三代胰岛素因为更好疗效已经持续在替代二代胰岛素因为主动介入设计带来的巨大潜在好处个人理解单抗行业也终将会进入工程化单抗的世代到那时候原有模式下研发的PD1单抗包括现在风光无限的纳武利尤单抗帕博利珠单抗都有可能会面临巨大的被替代压力虽然替代还只是初步的潜力预期但这里风险仍然值得重视毕竟对于科技驱动型行业最怕的就是技术迭代的替代风险 果实低垂的时候大规模screen是王道拼资源庞大的研发团队研发预算临床资源需跟上但当低垂的果实逐渐摘完的时候比资源跟稀缺的可能是对科学机理的真正深刻理解从screen到design的演变将可能是必经之路… |
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