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作者介绍 笪宇威，女，主任医师，教授，博士生导师。首都医科大学宣武医院神经内科神经肌肉病组负责人。 承担科技部十三五“精准医学”重点专项“神经系统疾病队列研究”项目负责人，子课题“重症肌无力的临床队列研究”；承担和参与国家自然科学基金等各级课题10 余项。撰写论文近百篇（SCI收录18篇）。现任中华医学会神经病学分会神经肌病学组为委员；中国医师协会[渐冻人]专家委员会委员；中华医学会神经病学分会周围神经病协作组委员；北京神经内科学会神经肌肉与遗传专业副主任委员；北京医学会神经病学分会神经肌病学组委员；北京医学会罕见病分会学组委员。 摘要 1916年Guillain，Barré和Strohl三人报道了以急性弛缓性瘫痪伴脑脊液蛋白增高、细胞计数正常为特征的疾病，也就是我们熟知的吉兰巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome,GBS），开启了GBS的研究历史。过去的100年中，更多的临床亚型被发现，如Miller-Fisher综合症（MFS）、急性运动轴索型周围神经病（AMAN）等；从早期局限于免疫介导的脱髓鞘疾病的认识，到原发性轴索损害亚型的发现，尤其是空肠弯曲杆菌菌株及抗神经节苷酯抗体作用的发现，逐步揭示了GBS病理机制；目前以静脉注射免疫球蛋白及血浆置换为主要治疗手段，靶向免疫治疗有很大的发展前景。 关键词：吉兰巴雷综合征；空肠弯曲杆菌；抗神经节苷酯抗体。 正文 吉兰巴雷综合征是常见的免疫介导的急性炎性周围神经病，表现为四肢进行性弛缓瘫，可累及面神经、延髓肌、呼吸肌，可伴感觉障碍、自主神经障碍等，脑脊液呈“蛋白-细胞分离”典型特征，发病2周左右达高峰，多呈单时相自限性病程，静脉注射免疫球蛋白和血浆置换治疗有效，多数患者预后良好，约5%患者死于呼吸衰竭等并发症。本文将从疾病的发现和发展、发病机制的探索、治疗的进展等方面对100年来GBS发展史进行综述。
早在1859年，Landry描述了一类称之为“急性上行性瘫痪”的疾病[1]，“急性起病、由下向上发展的四肢无力或感觉障碍、四肢弛缓无挛缩、可出现窒息危险、大多数很快好转或转为慢性病程”。这是最早关于GBS核心临床特征的描述，然而这样的临床特征描述无法将其与脊髓灰质炎相鉴别。1891年Quincke首次使用腰椎穿刺术进行脑脊液取样，为GBS的发现奠定了基础。 1916年第一次世界大战期间，三名法国军医Guillain，Barré和Strohl在2名肢体无力的士兵脑脊液中发现“蛋白增高、炎症细胞计数正常”的表现，这一特征性使之可以与脊髓灰质炎、梅毒等其他感染引起的急性弛缓性瘫痪相鉴别，也就是我们所熟知的吉兰巴雷综合征[2]。随后Guillain和Barré继续对该疾病进行研究，逐渐加入对颅神经、膀胱受累的临床特征描述。
1956年Miller Fisher报道了3例以“腱反射消失、共济失调、眼肌麻痹”为特征的病人[3]，同时存在“亚急性起病及缓解、脑脊液蛋白-细胞分离”的特征，这样的表现使得Miller Fisher将其与GBS联系起来，认为是累及中枢神经系统的GBS变异型。 1985年Feasby在1例腹泻后出现的重症GBS病人神经活检中发现，病理损害以不伴炎细胞浸润的轴索损害为主，而非典型脱髓鞘改变[4]，因此提出了GBS可能存在轴索受累为主亚型的观点。与当时的主流观点（T细胞介导的周围神经、神经根脱髓鞘病变）相悖,因而饱受争议，直到1990年，更多轴索损害为主的GBS被发现并证实[5]，才逐渐得到认可。 与此同时，在中国北方人群中发现了一类以“儿童及青年多见、快速进展的四肢软瘫、常累及呼吸肌、脑脊液蛋白-细胞分离、电生理及病理提示严重的轴索损害”为特征的不典型GBS[6]，最终以运动或感觉系统不同受累命名为急性运动轴索性神经病（AMAN）和急性运动感觉轴索性神经病（AMSAN）。随着对轴索损害为主的GBS亚型认识的加深，典型的以脱髓鞘损害为主的GBS被命名为急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病（AIDP）。 除此之外，陆续报道出急性泛自主神经病、急性感觉神经病、咽-颈-臂变异型GBS、下肢轻瘫型GBS等多种不典型GBS。变异型除表现出典型GBS的某些特征，各自具有特征性的症候群，某些亚型之间有重叠的部分，电生理或病理符合多发周围神经脱髓鞘或轴索损害改变。
最初的几十年里，对GBS的病因、病理机制及临床特征富有争议。1949年Haymaker和Kernohan提出了“GBS周围神经炎症细胞的浸润继发于免疫介导的病理损害”[7]，成为了GBS病理机制的雏形。 到了20世纪70年代，猪流感疫苗在美国大范围应用，有学者观察到一部分GBS患者的发病与接种猪流感疫苗直接相关，疫苗接种后6周内发生GBS的风险增加7.6倍[8]。其后40多年里，关于疫苗接种诱发GBS发病的争论仍无定论，而这一过程从侧面推动了GBS诊断标准的完善。 最早的诊断标准在1960年提出，为了更好的开展探究疫苗接种与GBS的研究，1981年Asbury提出了更加完善的诊断标准，并随着诊断技术的发展，在1990年进行了修订[9]，也就是我们现在最常用的诊断标准。 空肠弯曲杆菌和抗神经节苷酯抗体分子模拟机制同样备受关注。早在1958年，就有学者提出GBS是感染诱发的非特异性反应，与抗原抗体反应有关。 1982年，Rhodes和Tattersfield报道了1例腹泻后出现的GBS，血清中检测出空肠弯曲杆菌感染[10]，之后多项研究也支持GBS与空肠弯曲杆菌感染存在关联。 从1970年开始，在GBS患者中陆续发现抗神经节苷酯抗体，20世纪90年代抗神经节苷酯抗体在GBS中的作用逐渐明确，如抗GM1抗体多见于AMAN或AMSAN、抗GQ1b抗体多见于MFS，二者均可结合至周围神经及神经肌肉接头；抗GD1a抗体结合至郎飞氏结、近结髓鞘及神经肌肉接头。 1993年，Yuki发现空肠弯曲杆菌致病菌株核心结构脂寡糖具有与神经节苷酯类似的结构[11]，进一步研究证实，使用该致病菌株脂寡糖可诱导实验动物出现类似于AMAN的症状和病理表现[12]，首次证实了GBS的发病机制。 空肠弯曲杆菌致病菌株在AMAN发病中的作用已逐步明确[1]。空肠弯曲杆菌感染诱发的免疫反应产生抗神经节苷酯抗体，与位于郎飞氏结的神经轴索膜上的神经节苷脂结合，改变离子通道状态、激活补体形成膜攻击复合物，引起轴索损伤及趋化巨噬细胞聚集，巨噬细胞侵入轴索与髓鞘之间，进一步引起髓鞘脱失、轴索损害等病理改变。而AIDP的发病机制尚无定论，可能与肺炎支原体、抗半乳糖脑苷脂抗体有关[13]。 2016年寨卡病毒流行大爆发，流行地区GBS发病率明显增高，寨卡病毒与GBS的关系得到广泛关注[14]。
疾病研究早期缺乏有效的治疗手段，1985年血浆置换被证明是有效的治疗手段[15]。随后的几年时间里，静脉注射免疫球蛋白（IvIg）成为一线治疗用药[16]。在此之后的研究中，IvIg联合血浆置换治疗，或是IvIg联合激素治疗，均未能明显增加获益。基于补体的病理作用，特异性补体抑制药物为靶向性治疗提供了可能性，现有针对依库珠单抗的研究未能提供有效证据证明其疗效[17]，有待更大规模的研究。
长达100年的研究历史，对GBS的认识有了极大的发展，包括分型、病理、发病机制及治疗等方面，尤其是关于AMAN与空肠弯曲杆菌的研究。然而随着认识的加深，也有更多的困惑呈现出来，除AMAN之外其他亚型的发病机制、抗神经节苷酯抗体阴性是否有未知的抗体存在、补体抑制剂治疗的效果，甚至是对现有分型不足之处的思考，值得我们付出更大的努力去研究和攻克。 参考文献： 1、Goodfellow J A , Willison H J . Guillain-Barré syndrome: a century of progress.[J]. Nature Reviews Neurology, 2016, 12(12):723. 2、Guillain G, Barré J A, Strohl A. [Radiculoneuritis syndrome with hyperalbuminosis of cerebrospinal fluid without cellular reaction. Notes on clinical features and graphs of tendon reflexes. 1916][J]. Ann Med Interne, 1999, 150(1):24-32. 3、Fisher M . An unusual variant of acute idiopathic polyneuritis (syndrome of ophthalmoplegia, ataxia and areflexia).[J]. N Engl J Med, 1956, 255(2):57-65. 4、Feasby T E , Gilbert J J , Brown W F , et al. An acute axonal from of Guillain-Barré polyneuropathy[J]. Brain A Journal of Neurology, 1986, 109 ( Pt 6)(Pt 6):1115. 5、Yuki N , Yoshino H , Sato S , et al. Acute axonal polyneuropathy associated with anti-GM1 antibodies following Campylobacter enteritis.[J]. Neurology, 1990, 40(12):1900-1902. 6、Mckhann G M , Cornblath D R , Ho T , et al. Clinical and electrophysiological aspects of acute paralytic disease of children and young adults in northern China[J]. Lancet, 1991, 338(8767):593-597. 7、Haymaker, W. E. & Kernohan, J. W. The Landry– Guillain–Barré syndrome; a clinicopathologic report of 50 fatal cases and a critique of the literature. Medicine (Baltimore) 28, 59–141 (1949). 8、Schonberger, L. B. et al. Guillain–Barre syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976–1977. Am. J. Epidemiol. 110, 105–123 (1979). 9、Asbury A K. Diagnostic considerations in Guillain‐Barré syndrome[J]. Annals of Neurology, 2010, 9(S1):1-5. 10、Rhodes, K. M. & Tattersfield, A. E. Guillain–Barré syndrome associated with Campylobacter infection. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 285, 173–174 (1982). 11、Yuki, N. et al. A bacterium lipopolysaccharide that elicits Guillain–Barré syndrome has a GM1 ganglioside-like structure. J. Exp. Med. 178, 1771–1775 (1993). 12、Yuki, N. et al. Carbohydrate mimicry between human ganglioside GM1 and Campylobacter jejuni lipooligosaccharide causes Guillain–Barré syndrome. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 11404–11409 (2004). 13、Kusunoki S, Shiina M, Kanazawa I. Anti-Gal-C antibodies in GBS subsequent to mycoplasma infection: evidence of molecular mimicry[J]. Neurology, 2001, 57(4):736-738. 14、Parra B, Lizarazo J, Jiménezarango J A, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated with Zika Virus Infection in Colombia.[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 387(10026):1482-1482. 15、Authors N . Plasmapheresis and acute Guillain-Barré syndrome. The Guillain-Barré syndrome Study Group.[J]. Neurology, 1985, 35(8):1096-1104. 16、Fg V D M, Schmitz P I. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barre syndrome. Dutch Guillain-Barre Study Group.[J]. New England Journal of Medicine, 1992, 326(17):1123. 17、Misawa S, Kuwabara S, Sato Y, et al. Safety and efficacy of eculizumab in Guillain-Barré syndrome: a multicentre, double-blind, randomised phase 2 trial.[J]. Lancet Neurology, 2018, 17(6). |
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