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韩 凌 译者 菏泽市立医院 神经内科 格林巴利综合症（GBS）是一种可能有生命危险的感染后疾病，具有迅速进展，对称性四肢无力的特点。大约25%的病人进展为呼吸困难，许多的病人表现为自主神经功能紊乱。根据临床资料通常可以做出诊断，腰穿和电生理检查能够帮助确诊，并且能将脱髓鞘疾病与GBS的轴突亚型进行鉴别.对病原体抗原进行分子模拟的结果就是抗体的产生，这些抗体也会破坏神经节苷脂，也是GBS的部分发病机制；此综合症的分型和严重程度大部分决定于先期感染的特性和这些抗体的特点。静脉应用免疫球蛋白和血浆置换治疗证明有效，但是部分病人仍遗留相当程度的后遗症。将与治疗相关的症状波动的病人和那些慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病急性发作的病人区分开是很重要的，因为他们需要不同的治疗方法。新的预测模型可以准确预测结果和是否需要人工通气，进而能够筛选出预后较差的病人，可给予更加个性化的治疗。这篇文章总结了GBS 的临床特点和鉴别要点，并且讨论了它的发病机制，治疗和预后。 格林–巴利综合症（GBS）：是急性弛缓性瘫痪的常见原因，特点是四肢对称性无力，反射减弱或消失，4周内达到高峰（fig.1）1-4。感觉症状，如偏身感觉障碍或麻木，通常开始于远端，并且两边对称。GBS最常见的亚型是急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（AIDP）和急性运动轴索性神经病(AMAN)1.3.5.8.不太常见的一个亚型是Miller Fisher综合征(MFS)，以眼肌麻痹，共济失调，腱反射消失为特点9.10。 总的来说，GBS的临床特点，严重程度和预后变化多样。
目前，静脉应用丙球和血浆置换被证明是治疗GBS的有效措施11-15。然而，尽管应用了这些方法，很多病人仍然经历了严重的病程，疼痛和后遗症。这篇文章中，我们总结了目前关于GBS的免疫发病机制和临床特点，我们描述了目前对于GBS的诊断标准，并且讨论了脑脊液(CSF)和神经传导等辅助检查的临床诊断价值。另外，我们也回顾了针对GBS病人的治疗方法的选择和预后，包括新的预测模型。 流行病学： GBS是一种少见病，发病率为0.81-1.85（平均1.11）／100000人／年，并且男性比女性发病率更高（比率３：２）1,16。世界范围内的发病率多样，如，在巴西发病率很低，为0.4／100000人／年，相反，在库拉索和孟加拉国发病率高，为2.5／100000人／年16-20。与成年人相比，儿童中GBS发病率看起来更低（0.34-1.34／100000人／年）18，随着年龄的增长，发病率也增加16,18。在GBS的大多数研究背景中，发病率随时间保持不变，尽管在库拉索，孟加拉国和中国的研究中也发现了季节性的波动17,18,20,21。 世界范围内，GBS病人患有AIDP和AMAN的比率不一样。在北美和欧洲AIDP亚型占有绝大多数（60%-80%）1,2,6，相反，AMAN的发病率从在英国和西班牙的6-7%，到在亚洲，中美洲和南美洲的30-65%不等6,7,22-24。这种地域上的多样性可能是由于暴露于不同类型的感染所致，也可能与生活在不同地区的个人或人群的基因多态性有关，而这种多态性导致了基因易感性的不同25,26。这些不同不仅与GBS的特殊亚型的演变有关，而且也与疾病的病程和严重程度有关。它们之间的关系的调查需要对大量病人的基因进行研究。 Reviews 关键点：
辅助检查能帮助临床诊断GBS(如脑脊液和神经传导的检查)，在病人特点不典型或疑似诊断时尤其有用 分子模拟，抗神经节苷脂抗体，还可能是补体活化参与了GBS的发病机制;对于遗传易感性的潜在作用还需要进一步调查 静脉注射免疫球蛋白和血浆交换被证明是有效的治疗方法，但是由于约25％的患者需要人工通气和20％的病人6个月后仍无法行走，这些治疗方法还需改进 疼痛作为一种重要的症状，可能比肢体无力出现的早，并且可能妨碍正确的诊断，尤其是儿童病人;其他后遗症（感觉障碍和疲劳）可能会持续数年 即使在疾病的早期，预后模型也可以在第4周，3个月和6个月的疾病的过程中预测患者的治疗效果，以及发生呼吸功能不全的概率
小结：GBS，格林巴利综合征，重印来源于柳叶刀神经病学7，van Doorn, P. A., Ruts, L. &Jacobs, B. C。GBS的临床特点，发病机制和治疗，939-950? (2008)，征得了Elsevier的同意。 发病机制： 正像前面所述，GBS是一种感染后疾病。2／3的GBS病人在发病之前报告有呼吸道或消化道感染症状。大约有一半的GBS的病人能够确定先期感染的类型27，至少1／３的这些感染为空肠弯曲菌所致3,24,27。另外一些与引起GBS有关的前期感染的病原体是爱泼斯坦–巨细胞病毒、EB病毒、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、甲型流感病毒的影响3,27,28，值得注意的是，病例对照研究–在荷兰进行的调查显示，5%的GBS患者发病之前有戊型肝炎病毒感染，然而在健康对照组这一数据为0.5%29。同样，来自孟加拉国10%的GBS患者有前驱戊型肝炎病毒感染，提示戊型肝炎病毒是一种世界性的引发GBS的原因30。然而，尽管特殊的急性感染和GBS之间的联系非常紧密，进展到严重的感染后这种并发症的总体风险还是非常小的。1000-5000例空肠弯曲菌性肠炎中仅仅有1例会在以后的2个月内发展为GBS32,31。这一事实解释了为什么GBS是一种散发性疾病，尽管偶尔有报道称空肠弯曲菌感染后GBS有爆发33。 空肠弯曲菌感染后导致GBS的发病机制中关键一步是，与特殊的神经节苷脂有交叉反应的抗体的产生（fig.2），简单的空肠弯曲菌性胃肠炎中不会产生这种抗体34,35。然而交叉反应性抗体只在易感个体中介导产生35,36。GBS病人中与各种神经节苷脂有交叉反应的抗体都有发现3,37-39。然而，只有空肠弯曲菌菌株的一个子集，包含有脂寡糖，能够模拟神经节苷脂的碳水化合物部分，才出现在人类的外周神经中（fig.2）3。这些神经节苷脂模仿碳水化合物结构的合成依赖于一系列的多态性基因和酶，它们在不同的空肠弯曲菌菌株之间变化很大40,41。 一些抗体的特异性与某些GBS亚型有关，也与某些神经功能缺失有关，提示不同的神经节苷脂在人类周围神经中的分布(Table1)3,43。与AMAN或GBS纯运动亚型有关的主要是空肠弯曲菌，但也不绝对44。AMAN的病人通常有抗GM1a,GM1b, GD1a和 GalNAc-GD1a节苷脂血清抗体3,7,37,45-47。而MFS或MFS-GBS叠加综合征的病人通常有抗GD1b,GD3, GT1a和GQ1b节苷脂抗体，这些抗体与共济失调和眼肌麻痹有关3,9,37,48,49。
根据瑞士的一项研究，与巨细胞病毒感染有关的AIDP病人中20%有抗GM2抗体，虽然这些抗体在无并发症的巨细胞病毒感染的患者也被发现到27,50。有意思的是，这些抗体能抗单一的神经节苷脂一样，病人也具有某些抗体，可以抗自于神经节苷脂复合物的组合表位38,51-53。这种复合物位于专门的微区，或在细胞膜的“脂筏”54，以神经节苷脂复合物为目标的抗体与空肠弯曲菌脂寡糖也有交叉反应，并且很可能是由于先期的空肠弯曲菌感染诱导产生的55。据报道，AIDP患者中有糖脂的各种组合和复合体的抗体，然而这些抗体在其发病机制中起什么作用还有待进一步确定53。 结合抗神经节苷脂抗体的出现，补体的激活似乎导致了GBS的神经变性56,57——在小鼠AMAN模型的郎飞氏结节和运动神经终板中已经对这一现象进行了研究58。钠通道簇，以及结axoglial连接，节点的骨架，和雪旺氏细胞的微绒毛，所有这些稳定钠通道簇，在GBS疾病模型中，这些结构被补体激活所破坏7,59,60。GBS小鼠模型 另外的研究发现阻止补体激活能够防止抗神经节苷脂介导的神经病变所产生的临床症状61。一种空肠弯曲菌感染后GBS的发展还取决于患者相关因素影响的敏感性，从而影响交叉反应、以碳水化合物为目标的抗体的产生。他的这一假设有证据支持，那就是GBS有5%复发率，这显然是高于预期的机会62。最初的病原体-宿主相互作用在GBS的发展中具有关键作用。空肠弯曲菌脂寡糖唾液酸绑定到唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素7（唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素激活树突细胞通过7）和通过Toll样受体4和CD14激活树突细胞。树突状细胞产生1型干扰素和肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子），诱导B细胞增殖35,63,64。 这种免疫活化可能受基因多态性的影响，但到目前为止，遗传因素只在小的患者队列中研究。有趣的是，一项荟萃分析发现GBS和TNF基因多态性之间的轻微联系65。此外，在MBL2基因（编码甘露糖结合蛋白C）多态性和GBS的病情及预后之间的关联已经确认25。未来在大型全基因组关联研究，描述和充分控制队列是必须的，以确认宿主因素在GBS发病机制中的作用。 疫苗接种可能的作用： 一些病人在接种疫苗后短暂时间里就发展为GBS。尽管他们很少，这类事件依然引起广泛的公众关注。在1976年的美国，为对抗流行性感冒A（H1N1）而进行的疫苗接种行动，疫苗相关的GBS估计归因危险度是1／10000066。2009年，进行疫苗接种抗甲型流感（H1N1）时已提出类似的相关性。但是大量的国内国际的研究发现疫苗接种仅仅与很小的可引起GBS的危险因素有关。每1000000疫苗接种的人群中有超过1.6例病人患GBS，每个季节都有类似的发病比率67。事实上，疫苗甚至也许减少了获得GBS的机会，因为像流行性感冒这种感染能够导致GBS。感冒后进展为GBS的危险性是流感疫苗接种后的4-7倍68。有 GBS病史的病人流感疫苗接种后未再有GBS的复发68,69。 由于这些原因，文章指南目前在荷兰对有GBS病史的病人建议进行疫苗接种，这种情况下的GBS不是流感疫苗的适应症，似乎病程超过3个月的GBS的病人和疫苗接种后很久才发病的病人疫苗是安全的70。 诊断 诊断原则： 1978年，美国国立神经疾病和中风研究院（NINDS）在研究1976–1977年之间GBS和猪流感疫苗接种活动之间的疑似关联的过程中，建立了GBS的案例定义。初步的诊断标准于1981年发表，并于1990年进行修改4,71。尽管开始的目的只是为了研究，在临床实践中它们也许仍然是应用最广泛的标准4。这一标准包括必须或强烈支持GBS的诊断的特点，和疑似诊断的特点（Box1）。
GBS的临床症状和亚型： GBS具有迅速进展，四肢对称性无力合并有腱反射减弱或消失的特点2,4,73。然而，在表现、分布及颅神经损伤程度、感觉症状、无力、共济失调、疼痛、植物神经功能紊乱和疾病病程方面，GBS具有高度的多样化。许多患者有感觉障碍，如麻木和／或感觉异常4。半数的病人有颅神经损害，尤其是双侧面肌无力，吞咽困难，或者（有时）眼外肌运动功能障碍4。高比例（54–89%）GBS患者经历过疼痛，包括疼痛的感觉异常、背痛、肌肉痛和假性脑膜炎，，在大约1／３的GBS患者中，这些症状甚至出现在肌无力之前2,4,76,77。大约25%的患者发生呼吸困难需要人工通气73,78-80。植物神经功能紊乱（主要是心血管失调）出现在大约2/3的患者中，虽然其严重程度是高度变化的2,77,81。约三分之一的患者在整个疾病的过程中都能够行走，经常被描述为影响较轻。 GBS是单相病程，通常在4周内达到高峰（最低点）1,2,4。一项研究表明80%的GBS患者在肌无力出现后2周内达到最低点，97%的病人在4周内达到最低点73。剩下的病人在肌无力出现的4-6周达到最低点73,82。在病人开始恢复之前（fig.1），进展阶段通常伴有一个平台期，从2天到6个月不等（平均持续7天）73。 GBS的各种亚型都有报道，它们在临床表现、电生理和组织学方面各不相同（表1和Box1）1,3,6-8,23。两个为大家所熟知的GBS的亚型是AIDP和AMAN。AIDP是感觉运动都受累的GBS，经常伴有颅神经损伤，自主神经功能障碍和疼痛。这种病的特点是神经电生理检查会发现脱髓鞘性多发性神经根病1,3,8。相反，AMAN是一种仅仅累及运动的GBS，这种轴索性多发神经根病在临床上和电生理检查时都不伴有感觉损害（尽管有10%的AMAN病人确实有感觉症状）6-8,46。颅神经损伤也比AIDP发生率低，但是，AMAN的病人也许会有自主神经功能障碍和疼痛3,7,77。 通常情况下，AMAN 比AIDP发病更迅速，恢复也较慢，原因是因为轴索的退变。然而，有些AMAN恢复却很快，尽管具有严重的肌无力83。AMAN通常与先期的空肠弯曲菌感染有关7,8,46。
不典型BBS 大约8%的GBS病人有下肢轻瘫，这经常使诊断变的复杂并且需要广泛的诊断性检查。在后续的随访中，这些病人中的70%持续存在下肢轻瘫73。然而，确定的非对称性肢体无力在GBS的病人当中非常少见73。 尽管1990年的GBS诊断标准要求必须有反腱射减低或消失，在一批GBS病人中，上肢无力中有9%的病人腱反射正常，下肢无力中有2%的病人腱反射正常73。随访中，所有的病人腿的腱反射都进展为减弱或消失，但是，有些病人中，手臂的腱反射一直保持正常73。由于目前还未知的原因，GBS病人的一小部分，尤其是那些AMAN亚型，腱反射一直保留着，甚至还会加强7,87。 辅助检查 腰穿 对于怀疑GBS的病人通常要进行腰穿检查。尤其重要的是这一操作是为了排除而不是确诊GBS。结合脑脊液中蛋白水平升高和细胞数正常（称为白蛋细胞分离）被认为是GBS的一个标志。然而，一个常犯的错误概念是，蛋白细胞分离现象总是出现在确诊的GBS中1-3,88，其实只有64%的GBS病人具有这一特征。在肢体无力出现后的前3天大约50%的病人发现有CSF蛋白升高，一周后，这一数值升高到80%73。CFS中细胞数>50／ul，就应该怀疑GBS的诊断，其它的鉴别诊断就应该想到，比如脑膜恶性肿瘤，淋巴瘤，巨细胞病毒神经根炎性，HIV感染性多发性神经病和脊髓灰质炎1-3，73,88。如果CFS中蛋白正常，通常不推荐再做腰穿，因为蛋白细胞分离现象对于确诊GBS不是必须的。并且，注射大剂量的球蛋白既会升高CFS中的蛋白，也会升高细胞数，反复做腰穿后渗出物或无菌性脑膜炎也会混淆对病人的诊断。 肌肉和神经电生理： 神经传导（NCS）的检查有助于GBS的临床诊断，并且能够区别轴突性或是脱髓鞘性亚型。在疾病的早期，诊断GBS有时很困难，尤其是腱反射还存在，或是肌无力没有按照经典模式分布（比如，下肢轻偏瘫的病人）。NCS能够发现亚临床疾病的异常，比如手臂。通过NCS发现周围神经病变或多发性神经根神经病，也有助于证实GBS的诊断。 神经传导异常易在肌无力发生后的第2周以后达到高峰6。然而，如果需要NCS来证实可疑 GBS的诊断，拖延到2周后通常时间太长了。尽管在疾病的早期，可以进行CNS，检查结果在这一阶段也还是正常的。通常，NCS检查到的第一个异常是F波的延长或消失，尽管随着病情的进展，其它的传导异常变得明显起来。为了提高NCS的诊断率，应至少检查4条运动神经，3条感觉神经和F波。 NCS发现的异常取决于GBS的亚型（AIDP，AMAN或AMSAN）。在AIDP的病人，NCS会发现脱髓鞘的特征，包括远端运动神经潜伏期延长，神经传导速度减慢，F波潜伏期延长，增加的时间上的离散和传导阻滞。腓肠神经感觉电位通常保留89。GBS轴突型（AMAN或AMSAN）包括运动或／和感觉神经波幅降低，特别是当没有脱髓鞘的特征表现时。感觉神经检查有助于鉴别AMAN和AMSAN。在AMAN的病人，神经电生理结果可能非常复杂，比如有些病人有短暂的传导阻滞或减慢，然而在病程中有很快恢复了—一种被称为可逆的传导衰竭现象7,90-93。
抗神经节苷脂抗体的检测： 尽管抗神经节苷脂抗体参与了GBS的发病机制，它们在诊断中的作用还不确定。总的来说，每种特殊抗体的出现率都很低，提示，阴性检测结果的预测性价值也很低，因此阴性检测结果不能排除GBS的诊断。另外，对这些抗体的检测，其阳性结果的预测性价值也有限，因为这些抗神经节苷脂抗体（尤其是IgM）也出现在其它疾病中。相对于这一规则，可能的例外是抗GQ1b抗体，至少出现在90%的MFS的病人的血清中，还有抗GM1aIgG抗体，在AMAN的病人中经常被发现7,9,37,46-49。如果应用正规有效的试验，那么对这些特殊抗体的检测也许有决定性的作用96。并且，对神经节苷脂抗体检测方法的研究进展很快，更加敏感，高度特异性的检验方法在不久的将来也许会出现。 鉴别诊断 具有典型特征的GBS的病人，通常很容易做出诊断。但是，遇到不典型的病人，认识到GBS有时也困难。即使对症状典型的病人，也建议进行腰穿，以排除那些除外GBS的其它诊断。GBS的鉴别诊断包括感染性疾病，恶性肿瘤，神经肌肉接头疾病1,2,97-99。 对于CFS细胞数升高的病人，鉴别诊断包括，由巨细胞病毒或HIV引起的脊髓神经根炎，横贯性脊髓炎，Lyme病，软脑膜恶性肿瘤，脊髓灰质炎均需考虑到97-99。实验室检查也有助于发现其它引起GBS样症状的疾病，像电解质紊乱（尤其是低钾血症）和维生素B1缺乏。 纯运动症状的患者，鉴别诊断应考虑重症肌无力，多发性肌炎和皮肌炎，脊髓灰质炎，高镁血症，卟啉病，肉毒杆菌、铅或有机磷中毒97-99。NCS也有助于鉴别多发性神经病，肌病，脊髓前角疾病（脊髓灰质炎），和神经肌肉接头疾病。
当下肢轻瘫或脊髓感觉水平异常患者考虑GBS诊断时，应行脊髓MRI和脑脊液检查以排除脊髓卡压或横贯性脊髓炎。NCS有助诊断，脱髓鞘性多发性神经病或临床检查正常的上肢出现神经传导异常，都提示GBS。MRI对神经根的检查可支持GBS的诊断100，对存在膀胱或直肠功能障碍的患者，鉴别诊断包括脊髓或马尾卡压，横贯性脊髓炎。 对肢体无力不对称的患者，鉴别诊断应考虑血管炎性神经病，多发性单神经病，Lyme病，白喉，脊髓灰质炎，软脑膜恶性肿瘤97-99。当呼吸衰竭的严重程度与四肢无力不成比例，疾病如高镁血症，低磷酸盐血症，高颈髓内病变，肉毒杆菌中毒应排除97-99。 儿童GBS的诊断： 儿童GBS和成人GBS的临床诊断和结局有所不同，诊断儿童GBS（尤其是<><> 评估量表 过去的几十年，GBS功能障碍量表在多数的GBS临床研究中被当做结果量表来用。GBS功能障碍量表分6个层次：0（健康），1（症状轻，能跑步），2（不用帮助能行走10米但不能跑），3（在开阔的地方且有人帮助的情况下能行走10米），4（卧床或只能坐轮椅），5（至少一天里有时需要气管插管），6（死亡）106。 GBS评价量表一定要有效，敏感，可靠，并且随时间的改变能扑捉的细小的临床变化。外周神经病评价结果研究（PERINOMS）机构因此调查了大量的评分量表107。在欧洲神经肌肉中心会议上，PERINOMS研究小组就在将来的试验中，对GBS的病人进行随访时应用不同的量表这一事件达成一致意见107。他们推荐应用GBS功能障碍量表和Rasch建立的全面功能障碍量表来评价功能障碍，应用医学研究委员会（MRC）总评分（分值从0到60）和新的Rasch建立的MRC评分来测量肌力106-110。 治疗 GBS的治疗通常包括各种支持治疗和免疫治疗（fig.3）。已证实有效的治疗包括静脉注射免疫球蛋白和血浆置换11-13，倘若患者无辅助下步行<>2,11。静脉注射免疫球蛋白和血浆置换具有多效免疫调节作用，但尚不清楚是何种作用对GBS的治疗起效，也不清楚所有患者和所有GBS亚型是否存在相同的治疗机制。 静脉注射免疫球蛋白疗法也许通过阻止免疫细胞Fc调节活化部分，结合抗神经的神经节苷脂抗体或补体活化起作用12,111。GBS病人血清中IgG的Fc片段的糖基化可能与疾病的严重程度有关，并且能够影响静脉注射免疫球蛋白的免疫调节效果112。 血浆置换被认为是通过清除神经毒性抗体，补体因子和其它炎症性激素调节剂起作用11,13。在病人出现无力且在没有帮助的情况下（GBS功能障碍评分≧3）不能行走时的前4周内应用血浆置换是有效的，但是最明显的效果是在前2周开始的11,13,113,114。常规的血浆置换疗法包括两周内进行5次的治疗，总共5次血浆置换。在轻型的病人中（仍能行走），两次血浆置换就比没有进行置换的病人运动功能恢复更快115。 对无辅助下不能行走10米的（GBS功能障碍评分≧3）和在肌无力出现后2周内的病人应用静脉注射免疫球蛋白疗法是有效的11,12。随机对照试验发现静脉注射免疫球蛋白0.4g/kg/天，连续5天（或1g/kg/天，连续2天），2周后再应用5次血浆置换做为一个完整的疗程，是有效的80,116。2天内迅速应用静脉注射免疫球蛋白疗法（2g/kg）是否优于5天内应用同样总量的丙球，还没有进行全面的评价。然而一项试验证明，儿童病人静脉注射免疫球蛋白2天比连用5天更易出现与治疗相关的症状波动117。由于静脉注射免疫球蛋白疗法能广泛采用，不需要特殊设备，通常只有很少的副作用，在许多医院已替代血浆置换成为治疗GBS的优选方案11,12。免疫吸附，作为血浆置换的替代疗法，有时也用于治疗GBS，并且同样有效。然而大规模的随机对照试验没有发现这种疗法比静脉注射免疫球蛋白和血浆置换更有效11,12。 治疗方法的选择取决于病人本身和社会经济因素。例如血浆置换需要特殊设备，并非所有的医院都适合。并且血浆置换在儿童病人很难执行。因为需要特别注意病人因为血浆置换而进行的大量液体交换所致的心血管自主神经的不稳定。然而，由于静脉注射免疫球蛋白疗法的直接花费是血浆置换的2倍多，使得它在低收入地区缺乏吸引力118,119。务必记住，大多数这种治疗的儿童试验都是在西欧及北美进行的，所以，绝大多数的病人都完成了大多数的GBS的诊断原则4。这些试验的结果在世界的其他地方不一定适用，尤其在AMAN高度流行的地区。 是否应给与AMAN患者和AIDP患者一样的治疗方案，目前还不确定。一个小的研究结果（很遗憾此研究有些方法学上的瑕疵），显示AMAN病人采用血浆置换比静脉注射免疫球蛋白也许会有更好的治疗效果，并且血浆置换也许是性价比最高的一种选择120。尽管如此，在一些国家，血浆置换仪器还没有被广泛使用，或者病人还不能负担如此花费巨大的疗程，小量的血浆置换或交换输血也许是一个花费较少的治疗选项121-124。目前还缺少对这些治疗过程的对照研究。 血浆置换联合静脉注射免疫球蛋白治疗并不明显优于单独应用血浆置换或静脉注射免疫球蛋白治疗11,80。口服类固醇和静脉输注甲基波尼松龙治疗GBS是无益的11,15,79。联合应用静脉注射免疫球蛋白和甲基波尼松龙并不比单独用静脉注射免疫球蛋白更有效，尽管考虑到影响预后的因素，此联合治疗也许有短期的益处79。小的随机安慰剂对照研究，包括IFN-β1a和脑源性神经营养因子，一项实验研究了为期6周的霉酚酸酯联合标准的静脉注射免疫球蛋白疗法对比单独应用静脉注射免疫球蛋白治疗，均没有证明有效14,125。 没有随机对照实验对MFS进行研究126。一个回顾性分析显示，应用静脉注射免疫球蛋白治疗MFS比应用血浆置换或免疫治疗恢复开始的更早一些。然而，三个组的最终结果是一样的126,127。实际上，几乎所有的MFS的病人都完全康复，不论他们是否接受了免疫治疗126,127。由于缺乏静脉注射免疫球蛋白或血浆置换治疗MFS的有利证据，结合这样的病人能自我恢复，不应用免疫疗法治疗MFS病人目前看来是合理的。然而，MFS-GBS叠加综合征的病人症状会很严重，治疗这样的病人，静脉注射免疫球蛋白或血浆置换仍然是个选择。显然，对于治疗儿童GBS的最佳治疗策略，还没有大范围的随机对照实验研究，所以，治疗上同与成人GBS104。 支持治疗对GBS的重要性： 进展性GBS需要住院治疗。重要的问题是，怎样监视病程进展，怎样避免或治疗与四肢无力，不能动，呼吸衰竭，自主神经功能紊乱和疼痛等有关的并发症。GBS的病人需要多学科的护理治疗，以防止或处理这些不同的并发症（fig.3）128,也便于及时将有指证的病人转入ICU。 护理包括通过频繁测量肺活量和其他临床参数来监测呼吸功能，像呼吸深度，呼吸频率和咳嗽的力量。测量这些肺功能的最优频率是多少，还没有研究，但是可能为每1-4h，取决于病情恶化的程度。选择性消化道净化能缩短呼吸机通气的时间129。 另外一些需要注意的问题是，预防深静脉血栓，心脏和血液动力学监测，治疗疼痛，治疗大小便功能障碍，理疗，康复和社会心理支持治疗2,128。对于病人和其家属来说，GBS都非常具有挑战性，他们能够从联系国内或国际GBS有关的病人组织中获得帮助。 起初改善后又加重 在应用静脉注射免疫球蛋白或血浆置换治疗的GBS中有大约10%的病人在开始的症状改善或平稳后又会加重，一种称为治疗相关的波动现象（TRF）130,131，这些病人通过静脉注射免疫球蛋白或血浆置换治疗通常会改善，尽管在随机对照试验中没能证明治疗的有效性，这种治疗方法还是成为了常规治疗。根据临床经验，我们和其它医生建议对进展为TRF的病人进行静脉注射免疫球蛋白（2g/kg,用5天）2。这些病人的自体免疫反应会延长，导致神经的损伤，或者功能阻滞，从而治疗也需延长。 GBS延长的进展期 有些病人会经历各种各样的超过4周的加重期或进展期。对于这些病人，经常会有这样的疑问，病人是真正的GBS吗？或者病人是慢性炎症性多发性脱髓鞘性神经根病的急性发作（A-CIDP）130？那些开始诊断为GBS的病人，如果有三个或更多阶段的临床症状加重期，或者发病后加重期超过8周，就应该考虑A-CIDP（Table2）130,132。认识到任何的延误或症状加重是非常重要的，因为GBS-TRF在接受再次应用IVIg后会好转，尽管这些A-CIDP病人通常需要IVIg长期维持治疗或者转向类固醇激素治疗。
后遗症 成人GBS经常留有后遗症，严重的影响他们的日常活动和生活质量133,139。比如，发病6个月后，仍有20%的GBS病人在无辅助下不能行走1,2,11。大部分的症状改善发生在发病后的一年内，但是在这之后恢复仍可能继续140,141。就算是病人功能恢复较好（ＧＢＳ功能障碍评分≤1），其心理健康仍然受到影响134。一些证据表明高强度、多学科康复能降低GBS病人的肢体活动障碍，改善生活质量136,142,143。儿童病人可能比成年病人预后要好，尽管还没有对儿童病人的长期后遗症对生活质量的影响进行评价102,104。 大部分的GBS病人都出现长期的乏力现象138。能够通过乏力程度量表对其评分144。导致乏力的确切的病理生理机制还不完全明确，轴突缺少可能是一个原因145。一项非对照，非双盲的研究发现物理康复训练是可行的和有效的，能使GBS病人较好恢复，但是仍然有严重的乏力现象136。 轻度到重度疼痛在GBS病人中很常见。一个前瞻性的研究发现发病后3周内，2/3的病人报道有疼痛，一年后1/3的病人仍有疼痛77。在疾病病程中，高达89%的病人经历了某种程度的疼痛76，在大约1/3的病人中，疼痛甚至比无力出现的更早77。最常见的疼痛位于四肢末梢或背部；病人主要叙述肌肉疼痛，痛觉异常，放射痛，关节痛或假性脑膜炎77。在整个病程中都必须关注疼痛，因为尽管疼痛有时会很严重，它仍然经常被忽视。可以应用神经源性止痛剂治疗疼痛，但并非所有病人效果都好。一项基于药理学治疗GBS病人疼痛的Cochrane 研究显示，这种情况下支持止痛药缓解疼痛的效果的证据很少146。GBS病人疼痛的原因可能多种多样，并且在整个疾病的病程中也会变化147。尤其是，GBS病人远端经皮神经纤维密度减少，并且与疼痛的发生率和严重程度有关148,149。 自主神经功能紊乱大多数发生在GBS急性期，也可发生在恢复期。对于GBS病人这可能是个严重的问题并且可能导致病人猝死150-152。在156例GBS病人中，报告有心动过速（38%），高血压（69%），胃肠功能紊乱（45%），小便障碍（19%）77。严重的心血管功能紊乱的病人血压波动和心律变化迅速，有时需要安装心脏起搏器。，轻度病变的儿童病人中，有一半的病人有自主神经功能紊乱，并且似乎与病情的严重程度无关81。也预示着自主神经障碍很普遍并且所有的GBS的病人都可发生。 GBS病人中自主神经功能紊乱反映了病人交感神经系统和/或副交感神经系统的功能紊乱，但是确切的免疫病理机制仍需要阐述。特别是，特殊的神经节苷脂抗体和自主神经功能紊乱之间的关系需要更详细的调查。我们没有发现皮内神经纤维密度减少和自主神经功能衰竭之间的关系149。一些病人具有严重的自主神经功能紊乱，包括轻度固定的瞳孔和过度出汗，而另些病人有严重的心动过速，其原因目前还不清楚，不幸的是，这些都不能从临床角度上提前预知。要仔细监测出现自主神经功能障碍的特点，就算病人已离开ICU。
预后和转归 由于GBS的临床病程和转归变化很大，精确的预测就异常重要，它能够使临床医生根据单个病人的需要调整支持护理和治疗，并且能够告知病人及其家属未来的临床病情。 机械通气所需的预测因素： 已开展的三个大的研究，来进行预测GBS病人呼吸功能不足的可能性。法国的一项包括722例病人的研究发现，从发病到7天内入院的病人，不能咳嗽，不能站立，不能从床上举起头部和肘部，肝脏酶学的升高，这些是增加了需要机械通气的可能性的预测因素153。第二个法国的研究发现腓总神经传导阻滞和低肺活量与呼吸衰竭的高危因素有关154。第三个研究来自荷兰，所采用的数据来自397例GBS病人的派生的序列，以明确需要机械通气的临床预测因素，这些数据在191例GBS病人的独立序列中已证实正确155。 荷兰的研究结果导致了EresmusGBS呼吸不足评分（EGRIS）155的建立。EGRIS是个精确的预测模型，在急诊能够用它来预测入院的GBS病人第一周出现呼吸不足的可能性155,156。这一模型包含以下参数：肌无力严重程度（由MRC总评分表达），从入院到出现肌无力的间隔天数，面肌和/或舌咽肌无力（补充图1在线）。如果预测病人进展为呼吸不足的风险很高，就应该建议病人去ICU而不是普通的神经科病房。 能够成功脱离呼吸机的预测因素是：年龄<>157，没有自主神经功能紊乱，肺活量>20ml/kg或者肺活量改善4ml/kg158。自主神经功能紊乱，高龄和肺部并发症与需要较长时间机械通气和需要气管切开有关158,159。 长期的差的转归的预测因素： 所有的研究中，差的转归是指GBS病人6个月或12个月后功能障碍评分仍然≥3160-163。神经系统检测时，GBS功能障碍评分较高，GBS发病前有腹泻28,160,163,164， 和高龄28,78,140,141,154,160,162-165，都是转归较差的预测因素。 已建立起有效的预后模型供临床应用，对单个GBS病人长期的转归进行预测。 一个例子就是，ErasmusGBS转归评分（EGOS），基于3个临床特点建立的：年龄，入院2周时GBS功能障碍评分，病前腹泻病史156,163。然而，在EGOS能明确之前，2周的延误对于根据病人的预测转归而进行充分的治疗调整来说，时间间隔太长了。相反，调整后的EGOS能在GBS病程早期，在可逆的损伤发生之前，用来预测转归156,166。这一模型能在入院时和入院1周后应用，并且基于年龄，肌无力严重程度（MRC总分表示），和发病前的腹泻（补充的fig.2在线）。 电生理检查： 不只有诊断作用，电生理检查也与预后有关。在一个NCS研究中，具有脱髓鞘特点的病人比那些没有这类损伤的病人更可能需要机械通气154。更加一致的能发现差的转归的电生理检查是低CMAPs167。然而，一些研究证明，轴突型神经病变对于差的预后并非是必须的预测因素，因为AMAN病人要么改善的很慢，恢复的不完全，要么恢复的很快22,168。这些观察的结果看起来不一致，但是迅速的恢复也许是由于短暂的传导阻滞的恢复。需要进一步的研究，以精确地描述传导阻滞，抗神经节苷脂抗体的出现，治疗效果和转归之间的关系。 死亡率的预测因素： GBS的死亡率从3%-7%不等140,169,170。死亡率增加的危险因素是高龄，病情严重，合发症增加，心肺并发症，机械通气，系统性感染140，160，169-171。死亡可发生在疾病的各个时期；然而，两项研究发现，大部分的死亡发生在发病的30天后，后续的研究显示死亡的病人中大部分是在恢复期160,170,171。因此，严重的GBS在恢复期及从ICU出来后，仍然需要仔细的观察和支持护理170。最常见的死亡原因是呼吸功能不全，呼吸道感染，自主神经功能紊乱和心脏停搏78,160,170,171。 正在进行的研究： 从第一次被描述到现在已近1个世纪，GBS仍然是具有生命危险的疾病，至少有近20%的病人预后较差，并且大多数长期遗留后遗症。急切需要进一步的研究以改善这种情况。从临床角度来看，下面的需要极具挑战性：进一步完善用于临床的诊断标准，实验和疫苗的安全性研究；在世界范围内研究GBS所致的花费，建立导致GBS的多发的事件和病人相关因素；确定对单个病人临床病程及转归的生物学和临床的预测因素；最重要的是，完善更加有效的和特异的治疗方法，当然还有支持护理原则。 只有经过大范围的国际的和多学科的协作，才能取得这一目标，像2012年开始的国际GBS转归研究（IGOS）。在世界范围内，至少包括1000例GBS病人，在其后的1-3年的随访中，将对其组织样本和详细资料，标准化的临床资料进行收集。目前17个国家中心，阿根廷，澳大利亚，孟加拉，比利时，加拿大，丹麦，法国，德国，意大利，日本，马来西亚，荷兰，瑞士，南美，台湾，英国和美国，都在收集病人。另外，一项随即对照试验，SID-GBS研究，正在荷兰进行。这项研究是为了调查GBS病人预后较差（定义为标准治疗5天，应用IVIg，1周时mEGOS评分6-12分），给以第一阶段治疗后接着给以第二阶段IVIg治疗的效果。一个相关的基于前瞻性研究设计的国际研究也进行着同样的工作。这一研究是IGOS的一部分并由炎症性神经病学协作组承担。 另一项随机的，有安慰剂对照的，艾库组单抗治疗早期不能行走的GBS病人的实验，也正要开始了172。这项研究部分是因为GBS动物模型的发现，在这一模型中，抗神经节苷脂抗体诱导郎飞氏节，神经末梢，突触雪旺氏细胞（Fig2）59,173。显然，在小鼠模型中，补体对神经末梢的这些有害的作用能被艾库组单抗阻断，艾库组单抗是一种人类单克隆抗体，能够很容易与补体因子C5结合，以防止对C5a和促炎症反应，溶细胞性C5b-9复合体等的损害61。许多其他的研究，像研究治疗疼痛的，神经再生的，和也许能改善GBS病人预后的其他因子，热切期待着这一结果。 结 论 GBS是一种表现各异的，且通常很严重的疾病。尽管已有非特异性免疫治疗方法，并且在大部分病人是有效的，整个病程的治疗和护理措施仍需要改进。优化的支持护理也很重要，以阻滞或治疗疾病相关的并发症。新的预后模型已确立，也许能够治疗或根据需要调整治疗。 尽管已经收集了关于GBS的各种亚型的免疫病理机制的大量信息，仍需要进一步的研究。在过去的几年里，基于世界范围内协作的新的大范围的临床研究已启动，将来能帮助我们进一步确定病人的这一症状，并优化治疗。
原文索取：联系总CEO伊万；
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