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吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）是一种自身免疫介导的周围神经病，主要损害神经根、神经节和周围神经，也可有脑神经及自主神经功能的损害。当呼吸系统受累严重和（或）自主神经功能障碍严重者可危及生命。尽管经治疗患者的预后可明显得到改善，但仍有不少患者会遗留有明显的神经系统后遗症。目前研究认为，GBS的周围神经系统髓鞘及轴突的损害是由分子拟态引起，细胞免疫和体液免疫均与其发病机制有关，这奠定了免疫疗法在GBS治疗中的基础。 静脉注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）和血浆置换（plasma exchange，PE）是目前治疗GBS最常用的免疫疗法，虽然其作用机制尚不明确，但大量临床研究证实了其有效性。基于体外研究、原位观察及动物模型数据，研究者已经提出了几种免疫调节疗法，如抑制或调节免疫反应的干扰素β-1a（IFNb-1a）、雷公藤多苷；保护神经和刺激轴突再生的脑源性神经营养因子（BNDF）；从循环中去除致病因子的脑脊液滤过等，但其疗效尚不明确。因此，深入了解GBS的发病机制、确定可接受药物阻断的途径，并对不同GBS变异体或对PE及IVIg疗效不佳患者开展分子靶向治疗研究具有重要意义。现就GBS免疫治疗的最新研究进展进行综述。 01 经典免疫治疗 1.1 IVIg 免疫球蛋白是一种血浆制品，是从至少1000名健康献血员的血浆中纯化而来，含有多种不同的抗体，具有多种免疫调节作用，可减少脱髓鞘和轴突损伤。近年研究发现，IVIg可诱导抗神经节苷脂IgG抗体的二聚化，减轻抗神经节苷脂IgG抗体在GBS患者血清中的免疫反应性，这在一定程度上表明IVIg对抗神经节苷脂IgG抗体阳性的GBS患者可能具有更好的疗效。 标准的IVIg治疗方案为按体重0.4g/（kg·d）用药，连续5d。约20%的患者治疗6个月后仍然不能行走，20%-30%的患者需要机械通气，3%-7%的患者死亡，许多患者会有持续的残余症状，如疲劳和疼痛。在病程早期预后不良的患者可能会从其他治疗中获益。既往研究认为，当患者发生严重或不可逆的神经损伤前，即在病程早期给予第2次IVIg治疗可能有益。然而2021年发表的研究结果发现，第2次IVIg治疗并没有使不良预后GBS获益，反而可能增加严重不良事件发生的风险，表明对IVIg疗效不佳的患者需改用其他的免疫治疗方案。 1.2 PE和免疫吸附（immunoadsorption，IA） 治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange，TPE）是最早被证实治疗GBS有效的方法，其原理是利用自动化设备将全血从患者体内取出，并在体外分离其成分，清除血浆中的致病物质，然后再将血浆通过置换液重新输注给受试者。TPE能够改变GBS患者辅助性T1细胞（Th1）与Th2细胞的比例，改变B细胞和T细胞的数量和活化程度，有助于降低血浆病原性成分的水平，如自身抗体、免疫复合物、补体、细胞因子或其他免疫活性物质，进而可减少脱髓鞘和轴突损伤的程度。 为使致病物质在血管外和血管内重新分布，通常在7-14d内隔天进行3-5次的TPE。TPE的次数和时间间隔与许多因素有关，例如患者的基础疾病、血浆成分（IgG或IgM）在血管内重新平衡分布所需的时间，同时还要考虑将因为凝血因子耗竭而致的出血风险降至最低（纤维蛋白原是主要要考虑的因素，因为它最易被清除）。 IA与TPE相似，也是借助体外循环，利用血浆分离、置换、吸附等技术除去患者血浆中的致病物质，达到血液净化的目的。其原理是基于吸附柱中蛋白质和氨基酸之间的静电和疏水相互作用，能较为特异地吸附并清除血液中的致病因子。因此，与PE相比，IA在很大程度上保留有用的其他血浆蛋白（如凝血因子），使IA的治疗效率更高，处理的血浆容量更大，可清除更多的免疫球蛋白。 IA的疗效与IgG亚型关系密切，IgG1主要包括与视神经脊髓炎有关的抗水通道蛋白4（AQP4）抗体、重症肌无力的抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体，IgG3主要包括抗神经节苷脂抗体，IgG4主要有抗MuSK抗体。研究表明，IA对IgG2和IgG4亲和力好，效果佳；而与IgG1和IgG3亲和力差，效果不佳。 PE和IVIg治疗的价格昂贵，对于大多数患者来说负担较重。这在一定程度上解释了低收入国家患者的发病率和死亡率更高。小容量血浆置换（small volume plasma exchange，SVPE）是基于与传统等离子体相同的原理（选择性去除等离子体），使用一种更加新颖、简单的技术，成本低得多。2018年一项开放性研究探讨了SVPE的安全性和可行性，该研究招募了20例成年（>18岁）GBS患者，经SVPE治疗4周后，14例（70%）患者GBS残疾评分至少降低一个等级，且无患者死亡，表明针对GBS患者，SVPE似乎是一种安全可行的治疗方法，且成本降低，但其确切疗效尚需进一步研究。 1.3 激素 根据目前的证据，不推荐使用类固醇治疗GBS。虽然单独静脉注射甲强龙对GBS患者不会产生明显损害，但与单独使用IVIg治疗相比，IVIg联合静脉注射甲强龙对GBS的长期疗效无显著影响。Hughes等一项系统综述纳入了6个针对皮质类固醇或促肾上腺皮质激素与阴性安慰剂对照或单独支持治疗GBS的随机对照研究，共587例GBS患者，结果表明皮质类固醇不会明显促进GBS的恢复或影响GBS的远期预后，作者推测轴突损伤后皮质类固醇的抗修复作用可能抵消其在GBS最初的抗炎作用。总之，皮质类固醇不建议用于GBS的一般管理，而其在GBS罕见亚型中的疗效尚有待进一步研究。 02 新兴免疫治疗 2.1 拉链法 确诊GBS后应立即开始TPE治疗，行第1次TPE治疗时，用5%的白蛋白作为置换液，置换1.5倍体积的血浆，结束后立即按体重0.4g/kg给予IVIg。24h后，行第2次TPE，置换相同体积的血浆。每次TPE后给予IVIg，循环重复5次，7d左右完成整个治疗。由于存在低纤维蛋白原血症的风险，第3次TPE中使用新鲜冷冻血浆作为替代液。这种治疗策略被命名为“拉链法”，是重症GBS患者治疗的新选择。在拉链法中，TPE可强烈清除血浆中的抗体，控制高细胞因子血症，减少白细胞脱颗粒，立即启动TPE可抑制巨噬细胞活化和吞噬作用。在每个TPE结束后立即开始IVIg阻断Fc受体，并通过抑制补体激活阻止膜攻击复合物的形成。 有学者认为，TPE清除血浆自身抗体后，自身抗体开始从组织转移到血浆，通过血浆交换去除自身抗体可能会刺激自身抗体的反弹合成，此时立即给予IVIg可中和这些再生的自身抗体。这些抗体从组织到血浆的移动在24h内完成，因此倾向于在完成IVIg后24h内开始下一次TPE。这与既往认为的TPE可将IVIg清除而降低其疗效的观点有所不同。 研究表明，拉链法在需要重症监护的GBS患者中取得良好的疗效，可降低死亡率，有利于脱离机械通气，缩短住院时间。Kesici等采用拉链法治疗9例需要机械通气的儿童重症GBS患者，结果显示患者平均机械通气时间为7d，平均住院时间为18d，患者均康复较快，能够独立行走。尽管IVIg联合TPE治疗增加了治疗成本，但由于缩短了住院时间，减少神经后遗症的发生，拉链法的实际成本仍可减低。目前，有关对拉链法的确切疗效仍需进一步的随机对照试验证实。 2.2 补体抑制剂 研究结果显示在GBS患者和GBS模型中均存在补体沉积和激活。补体系统在GBS神经损伤的诱导中作为一种终末效应因子发挥作用，这使补体因子抑制剂作为GBS潜在治疗手段成为可能。 依库珠单抗（eculizumab）是一种特异性结合补体成分5（C5）的人源化单克隆抗体，能有效抑制促炎性C5a和C5b-9的产生（与GBS的轴突损伤有关）。2018年日本一项研究探讨了依库珠单抗治疗GBS的有效性。该研究将34例患者分为依库珠单抗（n=23）组和安慰剂组（n=11），治疗第4周后，依库珠单抗组能够独立行走（功能等级≤2）患者的比例为61%，34例患者均发生了不良事件，其中3例出现严重不良事件，依库珠单抗组2例（1例出现过敏反应，另1例出现颅内出血和脓肿），安慰剂组1例（抑郁），不能排除过敏反应和颅内脓肿与依库珠单抗有关的可能性。该临床试验主要结果未达到预定的应答率，且没有与安慰剂组进行统计比较。因此，依库珠单抗的疗效和安全性需进一步随机对照研究证实。 2016年一项研究观察了抗C1q的新型单克隆抗体（mAb）在急性运动性轴索神经病和Miller Fisher综合征小鼠模型中的作用。在两种GBS小鼠模型中，抗C1q单克隆抗体治疗可减弱补体级联激活和沉积，减少免疫细胞募集和轴突损伤，同时改善呼吸功能，表明与依库珠单抗在更下游水平抑制补体级联反应的激活相比，抑制C1q具有更好的效果：在C5的抑制中，3种补体激活途径均被抑制，且抑制过程中产生的C3a和C5a（趋化剂）可自由招募巨噬细胞和单核细胞至损伤部位；抗C1q治疗可在不产生趋化产物的情况下发挥预防和治疗作用，其他补体途径也可自由维持补体系统的功能和预防感染。目前正在进行一项评估健康志愿者对抗C1q抗体（ANX005）的安全性和耐受性的1期临床试验。 2.3 其他免疫治疗 GBS潜在的发病机制是形成抗神经节苷脂抗体，降低致病性自身抗体水平可能是治疗的关键。酿脓链球菌分泌的免疫球蛋白G降解酶（immunoglobulin G-degrading enzyme of streptococcus pyogenes，IdeS）是一种半胱氨酸蛋白酶，可将IgG分子切割成抗原结合片段F（ab'）2-和Fc两部分，在体外和体内有效阻断IgG介导的免疫攻击，而不会产生明显的副作用。一项针对健康男性受试者的双盲随机对照研究结果显示，20名接受单次递增剂量的静脉注射IdeS的健康受试者，IgG于给药后6-24h达到最低点，然后缓慢恢复，提示IdeS可能为IgG抗体介导的疾病提供了一个新的治疗机会。 Fc受体（FcR）在IgG抗体的稳态中起关键作用。在小鼠GBS模型中，抑制FcR抗体可促进抗神经节苷脂抗体（特别是IgG抗体）降解，进而防止抗体介导的神经元损伤。由于这种方法会导致所有IgG的非特异性降解，因此推测临床上主要用于单相疾病（如GBS）的短期或脉冲治疗。然而，目前尚未有利用FcRn抑制策略用于GBS的临床试验。 2018年Liu等发表的一篇综述文献中提到通过控制致病性白细胞从体循环经血神经屏障转运至外周神经或神经根可以作为一种新的治疗靶点。致病性白细胞通过紧密连接形成的神经内膜微血管运输，形成血神经屏障，这与GBS的发病相关。针对白细胞转运的各个步骤可进行靶向分子免疫治疗，例如趋化因子受体CCR2拮抗剂可阻止致病性白细胞对激活的神经内膜内皮细胞的趋化，CD11b拮抗剂可阻止白细胞黏附。另外，Fcγ受体和转运蛋白拮抗剂可阻止致病性IgG抗体从血液循环穿过血神经屏障进入外周神经和神经根，这亦可能成为一种治疗靶点。 除此之外，国内外的许多专家学者致力于研究的GBS分子生物学机制，发现了许多治疗靶点，例如Th17细胞及其细胞因子、巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor）、神经肽Y（neuropeptide Y）等。 综上所述，除糖皮质激素外，IVIg、PE、IA传统的免疫治疗均对GBS有较好的疗效。尽管如此，GBS仍具有相当高的发病率和死亡率，且传统的免疫治疗不具有特异性，因此需要深入研究疾病的病理生理学机制，为开发新的、有针对性的和个性化的治疗奠定基础，进而优化GBS的治疗效果。越来越多的证据表明，补体激活在GBS的病理生理学中起关键作用。依库珠单抗小规模的初步试验结果为GBS的治疗带来了一些希望。抗C1q的新型单克隆抗体已被证实可能减轻脱髓鞘程度，但其确切有效性仍需进一步明确。随着研究的深入，新的GBS潜在治疗靶点被识别将为GBS的治疗带来更大希望。 中国神经免疫学和神经病学杂志 2022年5月第29卷第3期 作者：林修雯 吴晓牧（南昌大学第一附属医院神经内科） |
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