妊娠合并癫痫

妊娠合并癫痫

作者：胡小靖 漆洪波

作者单位：400016 重庆医科大学附属第一医院妇产科

【摘要】 癫痫严重影响母胎结局，增加围产期发病率及母胎死亡率，而抗癫痫药物的使用增加胎儿先天畸形发生率。为此，合理使用抗癫痫药物是妊娠合并癫痫管理的关键。应注意尽可能单一用药，避免使用丙戊酸钠及苯妥英钠，以最低有效剂量控制癫痫发作，规律检测血药浓度，适时调整剂量。

【关键词】 妊娠，高危；癫痫； 抗惊厥药；先天畸形

【Abstract】 Epilepsy affects the pregnant outcome, increases perinatal morbidity and mortality. Meanwhile antiepileptic drugs increase the prevalence of congenital malformation. Appropriate antiepileptic drugs are the key point of management for epilepsy in pregnancy. Pay attention to the treatment of epilepsy in pregnancy, such as single drug, avoiding using valproate and phenobarbital, minimum effective drug dose, monitoring serum antiepilepticdrugs level regularly and making adjustment timely. 

【Key words】 Pregnancy,high-risk;Epilepsy; Anticonvulsants;Congenital abnormalities

癫痫是中枢神经系统兴奋与抑制间的不平衡导致的发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍，可能与离子通道神经递质改变、神经胶质细胞异常有关。流行病学研究表明，妊娠期癫痫发病率为0.3%~0.7%[1]，死亡率可为健康妊娠女性的10倍[2]。癫痫可增加妊娠期高血压疾病、孕期出血、产后出血、早产、低体重儿发生的风险，增加剖宫产率。使用抗癫痫药物(antiepilepticdrugs, AEDs)治疗，可能增加胎儿畸形风险。但通过规范的管理，90%以上的女性癫痫患者（women with epilepsy, WWE）可正常妊娠。

一、

癫痫对育龄期妇女的影响

1.癫痫对受孕的影响：

育龄期WWE的受孕几率较普通妇女低25%～35%[3]。癫痫及抗癫痫药物的使用，可直接或间接影响性腺轴激素的产生、释放及代谢，使月经紊乱、无排卵及多囊卵巢综合征等发病率增加，从而导致不孕几率增加。

2.癫痫对妊娠的影响：

WWE围产期发病率及死亡率较正常人群增加。研究发现WWE孕期自然流产、阴道流血、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、产后出血、引产及剖宫产的发生风险增加，严重者甚至出现母体死亡[4]。相较于其他产科并发症，WWE孕期死亡发生风险更高，死亡原因尚不清楚，有观点认为是合并严重产科并发症所致，也有学者认为是癫痫发作相关的并发症所致，如癫痫猝死症(sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)。

3.癫痫对胎儿及新生儿的影响：

既往研究报道产前癫痫发作并不增加胎儿先天畸形、胎儿生长受限及死产的发生率[5]。2015年MacDonald等[4]研究发现WWE孕期胎儿生长受限、早产、低体重儿及死产的发生风险增加。目前对于癫痫患者出现胎儿死亡或者死产的报道不一致，发生原因不确切。有观点认为癫痫发作时胎盘血流减少或发作后的呼吸暂停，可能导致胎儿缺氧及胎心率异常，但缺乏癫痫发作次数及持续时间与胎儿异常之间的相关研究数据。

癫痫患者一旦妊娠，通常会关注胎儿对癫痫的遗传易感性。一项纳入687名儿童的研究报道，与男性癫痫患者相比，WWE子代患病风险增加，但父母亲癫痫病史并不增加子代对癫痫的遗传易感性[6]。此外，子代患癫痫的风险可能取决于母亲癫痫的性质，特发性癫痫患者子代患病的风险比获得性癫痫患者高。虽然无法精确定量遗传风险，但子代发病风险很小。

二、

妊娠对癫痫的影响

大多数（约67%）WWE孕期病情稳定无癫痫发作[7]。孕前癫痫发作的持续时间是评估孕期病情有无恶化的最重要指标。一般而言，癫痫频繁发作（每个月发作1次以上）的妇女孕前即使病情得到控制，孕期仍有可能加重；癫痫稀发（每9个月发作＜1次）的患者只有25%在孕期病情加重。对于妊娠前至少9个月无癫痫发作的患者，孕期无癫痫发作的可能性约74%～92%[8]。孕期癫痫发作频率增加，多发生在早孕期，大多数在妊娠结束后恢复到孕前状态，但仍有少数病情控制后仍持续恶化，如孕前癫痫发作频繁及局灶性癫痫患者。孕期癫痫发作频率的增加可能与孕期药物代谢、激素或血液改变相关，妊娠相关的睡眠缺乏、分娩时的疼痛及过度换气均可能降低癫痫发作阈值，诱发癫痫发作。此外，由于对AEDs致畸风险的担忧，WWE自行停药也可能导致抗癫痫药物治疗不足，增加癫痫的发作频率。

妊娠对癫痫的影响，除了对疾病本身的影响，还包括妊娠对AEDs使用的影响。妊娠期间药物代谢出现许多变化，包括母体肝脏代谢能力的增加、肾脏清除增加、分布容积增加、胃肠道吸收减少和血浆蛋白结合率降低等，加上部分AEDs通过胎儿或胎盘代谢，致使孕期WWE对AEDs的需求发生改变，所以保证AEDs的药物浓度存在一定的困难。孕期大部分AEDs血浆药物浓度下降，如左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪及托吡酯等，拉莫三嗪孕期药物浓度下降可达70%，所以对使用此类AEDs治疗的患者，孕期需要密切监测临床状态和血浆药物浓度，以调整药物剂量达到最佳治疗效果，避免癫痫恶化。目前就孕期如何监测血药浓度存在两种观点，一种观点建议常规监测血药浓度，另一种建议根据病情调整药物剂量，目前关于两种方法的对比性研究数据不足，但对于临床医师而言，建议结合患者的癫痫类型、发作情况、有无难治性癫痫，药物毒性作用等综合考虑。

三、

抗癫痫药物治疗与妊娠安全性

癫痫通常需要长期治疗，药物治疗是控制癫痫发作的主要手段，无明确病因或虽有病因但不能根除者及病因治疗后仍有发作的患者，均需要药物治疗。AEDs是常见的致畸剂，使用后严重先天性畸形（major congenital malformations, MCMs）的发生率为普通妊娠妇女的2～3倍[9]，MCMs的发生与AEDs的种类和剂量相关。如果停用抗癫痫药物，难以控制妊娠期癫痫发作，可能增加母胎不良结局，因此抗癫痫药物的使用需要平衡利弊，合理使用。

1.AEDs的致畸性及选择：

对于育龄期WWE，由于缺乏比较不同AED致畸性的确切数据，目前并无明确最佳的治疗方案。一些妊娠注册中心已经开始积累相关研究数据。北美、英国及欧洲妊娠注册中心对AEDs的致畸作用（严重先天畸形发生率）进行了检测，发现丙戊酸钠的致畸性明显高于其他AEDs[10]。丙戊酸钠作为治疗癫痫全面发作的首选用药，是抗癫痫单药治疗研究最为广泛，致畸性最为肯定的药物。澳大利亚妊娠注册中心针对1 317名孕妇的调查发现，妊娠早期单药使用丙戊酸钠的致畸几率为其他药物的3倍，且呈剂量相关性，其他AEDs致畸性在2%～3%，丙戊酸钠的总体致畸率为6%～9%[11-12]。Jentink等[13]研究认为，丙戊酸钠每日用量超过700 mg，其剂量相关性致畸作用可显著增加到20%甚至更高[13]。其引起最严重的畸形为脊柱裂，致畸发生率较其他AEDs更为显著，致脊柱裂风险相当于卡马西平的5倍[14]。此外，丙戊酸钠导致尿道下裂和儿童语言智商降低[15]。除丙戊酸钠外，苯妥英钠致畸性也较为显著。Hernandez-Diaz对1997至2011年北美妊娠抗癫痫治疗登记中心(North American Antiepilepticdrugs Pregnancy Registry, NAAPR）的4 899名使用AED单药治疗的妊娠妇女进行数据分析，认为苯妥英钠也能够造成以心血管畸形和唇腭裂畸形为主的胎儿畸形，总体畸形发生率约为5.5%[16]。NAAPR认为，应尽量避免在妊娠早期使用丙戊酸钠和苯妥英钠。如果药物使用不能避免，日剂量低于700 mg的丙戊酸钠，严重先天畸形发生率为4%左右，与日剂量300 mg的拉莫三嗪或400 mg的卡马西平风险相当，因此合理控制上述两种药物的日剂量，可减少胎儿出生畸形。卡马西平是癫痫部分性发作的首选药物，因其干扰叶酸代谢，也可导致脊柱裂，但几率仅为丙戊酸钠的五分之一，与拉莫三嗪，氯硝西泮、左乙拉西坦、丙巴比妥等相似。NAAPR 2009年的研究显示，早孕期应用托吡酯，婴儿面部裂风险为同期该疾病发生率的10倍[15]。英国妊娠抗癫痫治疗登记中心（UK AED Pregnancy Register）使用不同方法检测该药物致畸风险，其结果与北美相似。除面部裂，托吡酯亦增加唇裂、腭裂、尿道下裂等风险。2011年3月，美国食品药品管理局（US Food and Drug Administration, FDA）将其由妊娠期C类药物更改为D类药物，即认为其对胎儿的致畸作用明确，仅在肯定对孕妇有益的情况下使用。左乙拉西坦是新型的、目前应用范围最广泛的抗癫痫药物之一，左乙拉西坦的临床研究数据不够详实，目前认为其安全性较好。英国妊娠注册中心对671名孕期使用该药物的妇女（含304名单药疗法）进行调查，出现2例严重出生畸形（0.70%，95%CI∶ 0.19～2.51），研究结果显示可能与剂量有关，平均每日剂量1 680 mg。NAAPR针对450名使用左乙拉西坦治疗的回顾性研究显示，左乙拉西坦严重先天畸形的发生率为2.4%（95%CI∶ 1.2～4.3）[17]。

总体而言，AEDs主要增加中轴畸形，包括面部缺损、脊柱裂、尿道下裂等风险，其中以丙戊酸钠风险最为确切。临床应用广泛的AEDs如卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英、左乙拉西坦等，先天畸形发生率研究较为成熟，风险评估较准确；对于唑尼沙胺、苯巴比妥等药物的研究，多为小样本、单中心研究，报道结果不一，尚需大型权威的研究结果来评估用药风险。拉科酰胺应用时间短，致畸情况尚不明确。尽管不同AEDs致畸性强弱有差异，妊娠后不应仅为降低致畸风险而换用备选AED治疗，更换AED可能诱发癫痫发作，且更换期间AED的重叠使用又使胎儿暴露于另一种AED的影响，故更换AED的优势有限。

治疗妊娠期癫痫，通常联合用药的风险高于单独用药，但也不尽然。单药治疗癫痫，胎儿畸形风险通常在2%～3%，拉莫三嗪与非丙戊酸钠的其他抗癫痫药物合用，致畸风险为2.9%，与丙戊酸钠联用，风险率为9.1%；卡马西平与非丙戊酸钠联用致畸风险2.5%，与丙戊酸钠合用的致畸风险为15.4%。因此，过去认为联合用药治疗的致畸风险显著增加，可能与丙戊酸钠的合用关系更大，但证据尚不明确。尽管如此，如果有可能，仍应尽量避免多药联合应用，尤其应避免与丙戊酸钠、卡马西平和苯巴比妥联合用药。

2.AEDs对胎儿的其他影响：

妊娠合并癫痫，AEDs的使用可能增加早产和低出生体重儿的发生率。著名的抗癫痫药物神经发育暴露（NEAD）的队列研究提示，丙戊酸钠和卡马西平增加低出生体重儿发生率，孕期暴露于苯妥英和丙戊酸钠的胎儿，1 min Apgar评分更低[18]。相似的，NAAPR的研究认为唑尼沙胺与托吡酯降低胎儿平均出生体重202～221 g，胎儿出生平均身长降低1 cm[19]。已有报道提出AEDs影响婴儿认知，其中丙戊酸钠显著增加婴儿认知功能障碍风险，且该缺陷亦与剂量相关[18]。一项针对接触过拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平和丙戊酸钠的包括305例妇女及311名儿童（6名双胎）的研究发现，儿童6岁时平均智商分别为108、98、105、97（95%CI: 94～101），其中胎儿期接触过丙戊酸钠的儿童，相较于胎儿期接触过拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平的儿童，语言能力和记忆力更差[20]。

3.AEDs对母乳喂养的影响：

几乎所有的AEDs均能在乳汁中检测到，但这种形式的AEDs暴露是否对婴儿有影响，目前研究数据有限。有研究表明，与非母乳喂养儿童相比，服用AEDs的WWE母乳喂养，其子代在智力和言语测试方面的表现没有差异[21]。临床上使用镇静类药物如苯巴比妥、扑米酮或苯二氮卓类药物，可能使儿童变得易激惹、开始哺乳后不久就入睡或生长迟滞。若发生这类情况，应停止母乳喂养，同时观察婴儿有无药物戒断症状。除此以外，母乳喂养对WWE子代没有净损害，不需要因为母乳中含有AEDs而放弃母乳喂养，使用AEDs不是母乳喂养的禁忌，依然鼓励妊娠合并癫痫的妇女母乳喂养。

四、

妊娠合并癫痫的管理

WWE孕期管理的主要目标是维持AEDs最低有效剂量，控制癫痫发作，减少胎儿结构畸形和神经系统发育障碍。

1.孕前管理：

所有育龄期的癫痫妇女必须进行常规的避孕咨询。苯妥英、苯巴比妥、普利米酮、卡马西平、奥卡西平、托吡酯及非氨酯等具有CYP450诱导作用的AEDs，可能影响口服避孕药及植入性孕激素的避孕效果而导致意外妊娠发生。这种避孕失败的可能性必须与患者沟通清楚，并进行书面记录。服用肝酶诱导性AED患者有口服避孕需要时，含高剂量炔雌醇或甲基炔雌醇的复合制剂可能更好，但确保避孕的最佳方式还是其他替代方法。

研究发现，孕前未使用AEDs的WWE，其胎儿先天畸形发生风险与普通人群无明显差异[22]，绝大部分能生育健康的胎儿；孕前已服用AEDs的患者，胎儿先天畸形的发生与AEDs的种类，数量及剂量相关，与其他AEDs相比，拉莫三嗪及卡巴咪嗪单药治疗胎儿发生先天畸形的风险较低[23]。故针对计划妊娠的 WWE，孕前需妇产科医师及神经内科医师共同评估癫痫发作情况及AEDs致畸风险，分析利弊合理选择AEDs；回顾近期癫痫发作频率和严重程度，如果癫痫持续（尤其是全面痉挛性发作），建议病情稳定后再考虑妊娠；如果癫痫发作频率和严重程度出现缓和，评估复发风险低且患者愿意承担药物减量风险，孕前应将药物缓慢减量至致畸风险剂量以下。若患者正在服用丙戊酸钠，需立即考虑更换药物，根据过往药物记录选择其他AEDs，并调整剂量至最低有效剂量，同时教育患者密切监测血药浓度，强调药物治疗的依从性，避免擅自停药或减量。

关于WWE孕前补充叶酸与胎儿先天畸形发生的相关研究众多，但结论各异。Kaaja等[24]研究发现孕前叶酸水平低下与胎儿先天畸形的发生相关，而Vajda 等[25-26]研究发现，孕前叶酸补充对降低胎儿先天畸形的发生没有明显益处。一项前瞻性研究发现，孕期接触过拉莫三嗪、卡巴咪嗪、苯妥英、丙戊酸钠的癫痫患者，孕前补充叶酸者较未补充者，其子代平均智商更高[20]。考虑到叶酸对胎儿认知的潜在益处，建议癫痫患者孕前补充叶酸，补充剂量不同的指南推荐差别较大。美国神经病学学会（American Academy of Neurology, AAN）2009年的指南指出，对于计划妊娠的妇女，无论有无合并癫痫，推荐孕前及孕期补充叶酸（0.4 mg/d），但补充高剂量的叶酸能否提供更强的保护性益处尚无确切数据支持。2009年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）推荐，对于有生育神经管缺陷后代风险的女性（包括使用AEDs的女性），每日补充4.0 mg的叶酸。2016年英国皇家妇产科医师学院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, ROCG）推荐孕前补充叶酸（5 mg/d）至少3个月以上，直至早孕期结束。

2.孕期管理：

（1）妇产科医师及神经内科医师共同管理WWE，依据患者病情确定AEDs药物种类、用药方式及药物剂量，尽量降低胎儿先天畸形的发生风险。详细记录用药情况，避免突然停药或减量，定期检测AEDs血浆药物浓度，根据癫痫控制情况适时适量调整；注意AEDs的其他药物副反应，并进行相应处理。

（2）妊娠早期继续补充叶酸，剂量同孕前。评估患者癫痫发作的风险因素，教育患者改变不良生活习惯，保证足够睡眠，避免癫痫发作的各种诱发因素。

（3）孕期正规产前检查，利用超声及生化检查筛查胎儿有无结构畸形，评估胎儿生长情况。妊娠第14～16周，检测血清甲胎蛋白浓度，尤其是服用丙戊酸和卡马西平治疗的女性，初步筛查神经管缺陷、开放性脊柱裂、无脑畸形及其他畸形。妊娠第18～20 6周进行超声检查，检测胎儿大体情况及有无神经管缺陷、唇腭裂、心脏异常等先天畸形，如果发现异常，进一步确认畸形存在后建议终止妊娠；血清甲胎蛋白与超声的联合应用可增加早期神经管缺陷的检出率，以便早期处理。

（4）密切观察有无产科并发症的发生，如妊娠期高血压疾病、阴道流血、胎盘早剥、早产、胎儿生长受限等，一旦发生，结合孕周及患者临床状态及时干预合理治疗。

（5）酶诱导性AEDs如卡巴咪嗪、苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、奥卡西平及托吡酯等，被认为竞争性抑制凝血因子前体生成，影响胎儿降解维生素K的微粒体酶活性，导致胎儿发生出血性并发症的风险增加，为此，有观点认为对于接受酶诱导性AEDs治疗的女性，妊娠晚期母亲预防性口服维生素K可以预防新生儿出血，目前关于这种预防方式是否合理的研究数据不充分，不作为常规推荐。但对于所有使用酶诱导性AEDs的女性，建议其新生儿出生后肌肉注射维生素K（1 mg）以减少新生儿出血性并发症的发生。

3.分娩期及产后管理：

所有WWE必须了解大部分人群分娩时癫痫发作的风险低，绝大多数WWE都可经阴道正常分娩，但对于妊娠晚期有频繁癫痫发作或严重应激状态下有癫痫持续发作病史的女性，择期剖宫产可能更合理。分娩时由于失眠、紧张、疼痛等因素，可能诱发癫痫发作，造成母体和胎儿缺氧、酸中毒等严重并发症的发生，为此分娩期WWE的管理建议适度的镇痛以降低癫痫发作风险，镇痛方式包括经皮电神经刺激及区域镇痛（硬膜外、蛛网膜下腔阻滞或二者联合镇痛）等都是安全可行的。药物镇痛方面优先选择吗啡，因为哌替啶的代谢产物可能导致癫痫发生，故分娩期需谨慎使用。分娩时应坚持服用AEDs，若不能口服，可以选择胃肠外给药。如果分娩时出现癫痫发作，为避免母胎严重并发症，建议尽快终止妊娠，同时给予苯二氮卓类药物控制发作。虽然WWE产后癫痫发作风险低，但总的来说可能较孕期增加，所以产后更需密切观察病情变化，继续坚持服用AEDs。如果孕期调整了AED剂量，分娩后数周内应调整药物剂量至孕前水平，以抵消分娩后疲劳、疼痛及睡眠障碍的影响。拉莫三嗪分娩后剂量调整效果最佳，分娩后3 d即可开始调整剂量，10～21 d内调整到稍高于孕前水平。由于产后仍有癫痫发作可能，应避免患者单独看护新生儿，包括母乳喂养时，以防止新生儿的损伤。

总而言之，妊娠合并癫痫妇女的管理，需要详细了解性激素、妊娠与癫痫疾病本身、抗癫痫药物之间的相互影响，权衡抗癫痫药物利弊后才能做出母胎双赢的良好抉择。应从孕前、妊娠期及分娩后着手，合理控制癫痫发作。

参 考 文 献（略）

  胡小靖, 漆洪波. 妊娠合并癫痫[J/CD]. 中华产科急救电子杂志, 2016, 5(2): 102-106.

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