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全文约1400个字，预计阅读时间5分钟 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗EGFR驱动突变的非小细胞肺癌（NSCLC）疗效较好，但临床上EGFR-TKIs治疗后不可避免地会出现获得性耐药，如EGFR二次突变或三次突变、基因扩增或旁路激活等。2019年2月一篇发表在《Journal of Thoracic Oncology》的研究通过ctDNA检测分析发现经厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药的肺腺癌患者出现了SPECC1L-MET融合。 EGFR-TKIs获得性耐药机制 案例详情 病情导入 患者男性，81岁，吸烟史：10包/年。2015年因恶性胸腔积液入院检查，确诊为转移性肺腺癌。 治疗过程 治疗过程概览 基因检测显示EGFR 19号外显子缺失突变（ex19del），患者接受厄洛替尼治疗17个月，病情得到部分缓解（PR）。厄洛替尼治疗耐药后，基因检测显示患者出现T790M突变，开始使用奥希替尼治疗，病情稳定，获得11个月无进展生存期（PFS）。 之后患者出现肺部进展，再次进行ctDNA基因检测发现，奥希替尼治疗后进展的样本中出现EGFR ex19del和之前样本中不存在的新变异—SPECC1L-MET融合，核实数据发现奥希替尼治疗后进展的样本中EGFR T790M的检出频率低于0.01%。 SPECC1L-MET融合 在出现肺部进展后患者停止使用奥希替尼治疗，之后基于基因检测结果，患者开始使用奥希替尼（80mg）+克唑替尼（200mg）的联合治疗。不幸的是，患者在开始联合治疗后1个月内去世。 ctDNA基因检测结果 案例讨论 1. 在本案例中发现了新型SPECC1L-MET融合。 2. MET扩增为EGFR-TKIs获得性耐药机制之一，既往研究发现5%-20%的EGFR-TKIs获得性耐药患者中存在MET扩增，但MET融合作为一种罕见变异，目前还没有其与EGFR TKIs获得性耐药相关的研究报道。这是首个发现EGFR突变肺腺癌患者在奥希替尼治疗后获得MET融合的病例。 3. 值得注意的是，在奥希替尼治疗后进展的样本中检测到了EGFR T790M突变，且EGFR ex19del等初始突变检出频率较高（83.6%）。在奥希替尼治疗后的样本中未发现EGFR三次突变或其他已知的旁路耐药机制，表明获得的SPECCL1-MET融合可能是驱动耐药的原因。 4. 近期有报道显示，三名MET融合阳性的肺癌患者使用克唑替尼治疗获得部分缓解（PR）。在本病例中，由于EGFR突变的持续存在，在基因检测后患者接受了奥希替尼+克唑替尼的联合治疗，但在开始治疗时，患者因呼吸功能衰竭而住院治疗，不久后去世。在本案例中，ctDNA检测为组织活检不可行的情况下确定治疗靶点和确定新的靶向耐药机制提供了一个机会。 参考文献 Ms Nelson,Dr Schrock,et al.SPECC1L-MET Fusion Detected in Circulating Tumor DNA in a Patient with Lung Adenocarcinoma following Treatment with Erlotinib and Osimertinib,Journal of Thoracic Oncology (2019). |
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