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以偏概全，拿个例当真理的错误，估计不少人都犯过。“我经历过的就是真的，我不经历过的就不存在”，这态度可不科学严谨。非说家里老人天天喝酒抽烟活到九十多，咋不知道他不喝酒不抽烟，说不定还能多活十年呢…… 经验能不能外推，结果能不能重复才是关键，这在医学中也不例外。要规范化，要按指南治疗不假，但也不能永远背书，虽说临床试验是金标准，但要拿它去指导所有患者的治疗，除非全天下都是照书生病的人啦。 所以说，更加真实环境中的经验，在医学中也很有用武之处。最近几年，“真实世界证据”（Real World Evidence，RWE）的概念受到了越来越多的关注。现在大红大紫的免疫治疗，也可以借助它的指引走得更好。  还没听过真实世界证据的概念？那就真Out了 真实世界+临床试验=完整拼图 按照2016年美国正式颁布的《21世纪治愈法案》的定义，“真实世界证据”是指整个医疗保健体系中，与一种药物或医疗器械的用法及潜在利弊有关的，来自临床试验之外的各种数据，经过分析得到的证据[1]。 各种观察性的队列研究，医院的电子病历信息、医保或者自费的账单，疾病登记信息，甚至是患者手机上健康App记录的数据，都算来自真实世界的数据。当然，数据并不会自动体现出证据，还需要分析整理，才能从中得到结论。 然而不少人一听“真实世界”就会撇嘴，就差不准确，不靠谱，不能用三连了。 跟循证医学庙堂里，地位高高在上的临床试验相比，真实世界证据确实有点儿“处江湖之远”的意思，来源复杂、信息可信度和完整性都不见得好，还不像临床试验那样受到严格监管和控制……用到性命攸关的医学上，行吗？ 但一切向临床试验看齐，也不见得没问题。至少“不接地气”，结果难以外推这一条，就是临床试验很难克服的先天不足[2]。  金标准很厉害，但却不一定到处都适用 众所周知，为了用准确的结果证明一种药物“有没有效”，临床试验的要求和设计相当严格，比如双盲、安慰剂对照组，还有另外一个重要的控制条件，就是患者的入组标准。 在临床试验登记网站打开一项试验，都会列出一大串标准，比如：年龄18-65岁、无风湿等疾病、身体条件良好、无过往用药史……筛选出的简直是毫无瑕疵的“理想患者”了，所以招募起患者来，往往是费时费力。 但等药物应用到现实中的时候，看的可就是“效果是多少”了。患者病史和病情也不是“照试验生病”，就像是把考试中简单的填空题，升级到了压轴的大题。该怎么答，就不能照搬试验论文里的数据了，不然肯定要扣分。  小患者、老患者、虚弱的患者……都和试验里的理想患者很不一样 临床试验没涉及的问题，真实世界证据可以互补地给出答案，成为把临床试验结果接回到现实的桥梁[3]。但真实世界证据的用处，可远不止这么一点儿。 把数据“用出花” 能受到FDA和许多业内人士的青睐，真实世界证据自然有独特的优势，不然就不会在《21世纪治愈法案》里唱主角了，治愈这俩字，是随口一说的吗？ 老话说，量变足以引发质变。真实世界的数据量比临床试验大得多，信息自然也多得多。许多国家的药物监管部门，早就在使用这些数据监测药物的安全性，真金也得火炼嘛[4]。 而比起临床试验的高要求，真实世界证据的重点，是对不同来源的数据进行收集、标准化的处理和准确分析，花钱肯定更少。如果准确性够强，真实世界数据得出的结论，甚至可以用来提交药物扩大适应症的申请。  所谓的“上市后分析”，其实就是真实世界经验应用的一条路子 对那些治疗罕见病的孤儿药，真实世界证据可能是唯一可行的方法。想靠临床试验获批新的适应症或者患者群体，招患者都得招到猴年马月……FDA也不那么死板，已经参考真实世界治疗数据批准过一些药物了[5-6]。 还没等FDA的《真实世界证据框架方案》出台，各路制药巨头就行动了起来，设置专门部门，和相关公司合作，在心血管疾病[7]和糖尿病[8]这些更加容易得到大数据的慢性疾病上，真实世界相关的研究，早就做的如火如荼了。 那么素来以“倒金字塔”著称，药物百里挑一[9]的癌症治疗又如何呢？免疫治疗，是否也已经跟上了这波大潮？  各种癌症数据库和登记队列，这种时候就有大用处了 不同的世界，风景会一样也会不一样 虽说免疫治疗现在是火得一塌糊涂，但在真实世界的数据进展上，却颇有点儿桃花源中人的意味——不同国家不同医院，大家各统计各的数据，发到各种期刊和学术会议上，但全局性大数据的统计却比较少。 从一些样本量比较大的统计来看，真实世界里的免疫治疗，确实和临床试验不一样，比如服药患者的年龄平均大了20岁[10]、副作用的发生率比试验报告的更高[11]等等，不过这也算是意料之中。 对于患者来说，“不看广告看疗效”，走进现实的免疫治疗到底水平如何？那就把目光放到肺癌上，看看Nivolumab和Pembrozulimab这俩老对头吧，它们在肺癌上都已经有大量的真实世界证据积累，可以说是很有代表性的缩影了。  接受过免疫治疗的患者，怎么也得数以万计了，这都是经验啊 不管是美国、日本、法国还是西班牙的真实数据，基本都大同小异——“飞入百姓家”的免疫治疗，在真实世界中的疗效，也和临床试验有一拼。 现实里的患者用起药来，跟获批的适应症都能不一样。就拿一项美国团队总结的真实世界数据来看，1300多名Nivolumab单药治疗的患者中64%是晚期，但也有I期、II期、III期的患者，治疗有二线三线，也有FDA还没批的一线[12]。 患者多了，就啥情况都有。脑转移、肝转移、器官移植后；体力状况差，年龄大于65岁，个个都是临床试验不一定会招的。但即使混杂了这么多的影响，Nivolumab治疗的客观缓解率、无进展生存期和总体生存期，仍然与临床试验里相当，那确实可以说是疗效过硬了[3,12]。 从日本报告的一些数据来看，Nivolumab在真实世界中的不良事件发生率，基本与临床试验相当[13]，但Pembrozulimab和罗氏的Atezolizumab就要高一些[11,14]，这就可以提前让临床医生们提高警惕，准备应对了。  心肌炎这种罕见但致命的不良反应，做再多的准备也不为过 不过副作用也不一定是坏事。日本医生们就发现，出现肺炎的患者，Nivolumab治疗的疗效还相对更好，这是因为炎症可能反映了患者更强的免疫应答[15]，当然，也有科学家认为这属于患者“幸存者偏移”的结果，不能当成什么好兆头。 五花八门的真实世界证据，还可以给科学家新的灵感。一项爱尔兰团队的报告显示，如果患者在治疗前后用过抗生素，PD-1抑制剂治疗的生存期只有4个月，远低于其他患者的11.1个月[16]，这就很值得深入研究了。 法国和美国科学家对这种疗效差异的后续研究，直接发上了大名鼎鼎的《科学》，他们的研究显示，疗效很可能和抗生素影响了肠道微生物有关[17]，能把真实世界的现象追根问底做到这份上，不就很棒吗。  这事儿奇点糕们去年开年就说过，还记得吗？ 总而言之，免疫治疗这些年里治疗的患者是越来越多，但真实世界里不断扩大的数据，仍然在疗效和安全性上接近了临床试验的那些“华丽数据”。而各种各样特殊群体的用药经验，也有望把免疫治疗的频谱拓展得更广。 用FDA现任局长Scott Gottlieb的话说：“今天的真实世界数据来源前所未有地宽广，而我们也有了更多分析利用数据的手段。想方设法，收集证据，投入应用，才能让我们展望未来，更加接近造福患者的目标。”[18] 随着中国版《真实世界研究指南》的出炉，一些抗癌药在中国，也已经实现了依靠真实世界证据扩展适应症[19]。在走向“健康中国2030”目标的路上，真实世界证据将会带来怎样的惊喜呢？这实在让奇点糕翘首以待呢。 参考资料： 1.Sherman R E, Anderson S A, Dal Pan G J, et al. Real-World Evidence-What Is It and What Can It Tell Us?[J]. The New England Journal of Medicine, 2016, 375(23): 2293. DOI: 10.1056/NEJMsb1609216 2.Cohen D. FDA official:“clinical trial system is broken”[J]. BMJ, 2013, 347: f6980. https:///10.1136/bmj.f6980 3.Molinier O, Audigier-Valette C, Cadranel J, et al. OA 17.05 IFCT-1502 CLINIVO: real-life experience with nivolumab in 600 Patients (Pts) with advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(11): S1793. 4.Berger M L, Sox H, Willke R J, et al. Good practices for real‐world data studies of treatment and/or comparative effectiveness: Recommendations from the joint ISPOR‐ISPE Special Task Force on real‐world evidence in health care decision making[J]. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2017, 26(9): 1033-1039. https:///10.1002/pds.4297. 5.https://www./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm559212.htm 6.https://www./newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm561924.htm 7.Deitelzweig S, Keshishian A, Li X, et al. COMPARISON OF EFFECTIVENESS, SAFETY, AND THE NET CLINICAL OUTCOME BETWEEN DIFFERENT DIRECT ORAL ANTICOAGULANTS IN 162,707 NON-VALVULAR ATRIAL FIBRILLATION PATIENTS TREATED IN US CLINICAL PRACTICE[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 71(11): A275. https:///10.1016/S0735-1097(18)30816-7 8.Kosiborod M, Lam C S P, Kohsaka S, et al. Lower cardiovascular risk associated with SGLT-2i in> 400,000 patients: the CVD-REAL 2 study[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018: 24748. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.03.009 9.Wong C H, Siah K W, Lo A W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. 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The Oncologist, 2018: theoncologist. 2017-0353. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0353 13.Ohe Y, Gemma A, Nakagawa K, et al. 1217P Real-world safety of nivolumab in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in Japan: Interim summary of post-marketing all-case surveillance[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy288. https:///10.1093/annonc/mdy288.088. 14.Aso M, Sugawara S, Toi Y, et al. 539P Profiling of immune related adverse events from nivolumab or pembrolizumab monotherapy in advanced non-small cell lung cancer in real world[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_9): mdy425. https:///10.1093/annonc/mdy425.049. 15.Fujimoto D, Yoshioka H, Kataoka Y, et al. Efficacy and safety of nivolumab in previously treated patients with non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective cohort study[J]. Lung Cancer, 2018, 119: 14-20. https:///10.1016/j.lungcan.2018.02.017. 16.Dennehy C, Mullally W, Goggin C, et al. 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