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引言 前两期文章，我们根据斯坦福大学著名血液病理专家Jenny Hoffmann和Robert S. Ohgami在《Seminars in Diagnostic Pathology》杂志的文章，编译介绍了乳腺淋巴造血病变的概述、并详细介绍了部分肿瘤类型。本期为剩余病变类型的详细介绍。 推荐阅读 肿瘤科医师、甲乳外科医师、血液肿瘤医师、整形美容医师、解剖学教师、病理学教师、病理医师、病理技术员、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。 结外边缘带淋巴瘤 乳腺也是黏膜免疫的组成部分之一，其中也可有淋巴组织并因此可发生（结外边缘带）淋巴瘤。乳腺原发的结外边缘带淋巴瘤相比其他部位的结外边缘带淋巴瘤来说，生物学行为相对惰性。目前已发现某些感染与该类淋巴瘤有关，如幽门螺旋杆菌与胃的结外边缘带淋巴瘤、波氏疏螺旋体（borrelia burgdorferi）与皮肤结外边缘带淋巴瘤；但目前文献中尚未报道慢性感染和乳腺原发结外边缘带淋巴瘤具有明确相关性。 形态学上，乳腺结外边缘带淋巴瘤为细胞核轮廓不规则的边缘带细胞或中心样细胞、染色质呈块状且胞质稀少的小淋巴细胞、大量透明胞质的形态单一较大B细胞混杂在一起，呈弥漫性生长或模糊结节状生长。部分病例中可见浆样分化，偶有浆样分化很显著的病例。可有淋巴上皮样病变，但一般并非显著特征。可见散在较大的淋巴细胞，呈中心母或免疫母细胞样表现，但不能形成大簇状或聚集成片。核分裂并不明显，一般无坏死。 乳腺结外边缘带淋巴瘤的免疫组化与其他部位同类肿瘤者相似，广谱B细胞标记如CD19、CD20、CD22、CD79a阳性，BCL2一般阳性，但不表达CD5、CD10、CD23。CD43一般阳性，但并非总是如此。需要指出的是，其他部位结外边缘带淋巴瘤中特征性的分子遗传学异常t(11;18)(q21;q21)在大部分乳腺病例中也存在，有时可用于明确诊断。 图3.乳腺结外边缘带淋巴瘤。图A示乳腺实质内可见小至中等大小淋巴细胞浸润；高倍观（插图），细胞在乳腺腺体周围浸润性生长，部分细胞胞质稀少、而部分具有收缩人工假象。图B示免疫组化，小至中等淋巴细胞散在表达CD20。 滤泡型淋巴瘤 乳腺滤泡型淋巴瘤罕见，可为原发、也可为继发。滤泡型淋巴瘤是滤泡中心B细胞（一般为中心细胞和中心母细胞）来源的肿瘤，多呈结节状生长，但也可偶见弥漫性生长。有研究称乳腺原发滤泡型淋巴瘤患者的无进展生存和总生存要差于局限期淋巴结的滤泡型淋巴瘤，这说明乳腺原发可能对预后具有不良影响。 形态学上，乳腺滤泡型淋巴瘤与其他部位者相似。按照肿瘤性滤泡内中心细胞和中心母细胞的数量将其分为1-3级，其中3级又可进一步分为3A和3B级，分级方案与淋巴结的滤泡型淋巴瘤一致。 表2. 滤泡型淋巴瘤分级方案 图4. 滤泡型淋巴瘤。图A示无明确套区或可染体巨噬细胞的较大结节，高倍观（插图）瘤细胞的胞核具有不规则核裂，细胞以小至中等大为主。该图为滤泡型淋巴瘤3级分级中的1-2级。图B示无明确套区或可染体巨噬细胞的较大结节，其中瘤细胞较大，且核膜显著、染色质细腻、可见显著核仁，这些特点符合3B级滤泡型淋巴瘤。 滤泡型淋巴瘤中瘤细胞免疫组化表达广谱B细胞标记、CD10，不表达CD5。CD21可显示出肿瘤性滤泡中的树突细胞网，其表达可能并不完整。 乳腺原发滤泡型淋巴瘤与系统性淋巴瘤继发累及乳腺的鉴别，需要全面结合临床及疾病分期而定。本文作者也注意到，某些乳腺原发的滤泡型淋巴瘤可能会与皮肤原发的滤泡中心型淋巴瘤有所重叠，因为乳腺被覆皮肤也可能会被皮肤原发的滤泡中心型淋巴瘤累及并表现为乳腺原发病变；这种情况下可能并不表达bcl-2，而滤泡型淋巴瘤继发性累及乳腺时有bcl-2的表达。不过，乳腺原发滤泡型淋巴瘤中bcl-2的表达情况目前尚不清楚。 慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 该肿瘤是成人最常见的白血病，一般累及外周血及骨髓，但也可发生于淋巴结和其他部位。无造血组织受累的情况罕见，且如果是这种情况，一般也会在病程中出现骨髓和外周血受累。表现为乳腺原发肿物的慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤目前未见报道，且系统性病变继发累及乳腺而表现为乳腺肿物者也罕见。临床可表现为双侧乳腺肿大、单个肿物，罕见情况下乳腺钼靶也可并无异常。该肿瘤累及乳腺者常见于伴显著系统性病变、且有时伴浸润性导管癌，表明这两种病变之间可能有相关性。如合并存在浸润性癌，由于伴显著淋巴细胞浸润，因此可类似髓样癌；但前者的淋巴细胞形态单一、具有异型性，结合临床病史及免疫组化，可有助于确诊。 形态学上表现为小而单一的淋巴细胞弥漫性浸润，细胞核圆形至卵圆形，染色质粗糙、块状。也可能会出现体积稍大、伴显著核仁及粗糙染色质的幼淋巴细胞，及核仁显著、位于中央的较大副免疫母细胞。核分裂一般较低，并无坏死。乳腺慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的免疫表型与乳腺外病例相同，一般表达广谱B细胞标记，如CD19、CD20、CD79a，且表达CD5、CD23及LEF-1。该肿瘤的典型细胞遗传学异常如del(13q)，在乳腺病变中也有报道。 图5. 慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤，组织学表现为片状分布的小至中等非典型淋巴细胞，部分细胞稍大、并伴单个、显著、居中的核仁，为幼淋巴细胞的典型表现；免疫组化CD20弥漫阳性（图B），CD5显示其中的B细胞染色稍淡、而背景中T细胞染色深（图C）；不表达bcl-1/cyclin D1（图D）。 乳腺植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤 乳腺淋巴瘤大部分为B细胞来源，T细胞来源者极为罕见；其中间变性大细胞淋巴瘤最常见表现为乳腺肿物，且与硅胶及生理盐水性乳腺植入物有显著相关性。临床一般表现为植入物周围的积液，并伴局部肿胀、瘙痒；由于该肿瘤主要累及植入物周围组织而并非乳腺本身，因此很少形成肿物。因此，这一肿瘤常为渗出物细胞学检查时而确诊。 形态学上，乳腺植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤为体积较大的多形性细胞构成，并浸润至植入物纤维包膜内，一般呈单细胞或簇状浸润，少见情况下可成片；细胞核轮廓不规则，胞质丰富。偶见T细胞淋巴瘤的标志性细胞，即细胞核呈马蹄样、核旁见嗜酸性区。此外，肿瘤细胞也可呈上皮样，形似低分化癌。核分裂一般较多，可见坏死。肿瘤内混有程度不等的多种炎症细胞，如淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞。 乳腺间变性大细胞淋巴瘤免疫表型极具特征性，且一般为诊断所必需：CD30膜阳性，且T细胞标记阳性结果不一，如CD2（30%）、CD3（30-46%）、CD4（80-84%）；CD5、CD7、CD8一般表达较少、或不表达；CD45及CD43一般也缺失。ALK一般不表达，但大部分病例为bcl-2阳性。该肿瘤可出现EMA阳性，但CK总是阴性。 图6. 两例乳腺植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤。A-C为例1：低倍镜下可见非典型大细胞呈片状排列，高倍观细胞具有间变特征，部分细胞的胞核呈马蹄状，免疫组化CD30阳性。D-E为例2：低倍镜下可见非典型大细胞，高倍观细胞体积大、伴显著核仁，染色质开放；免疫组化CD30阳性。 根据形态学和免疫组化表现，乳腺原发的间变性大细胞淋巴瘤可与系统性ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤累及乳腺、乳腺皮肤间变性大细胞淋巴瘤直接播散至乳腺鉴别开来，临床病史也有助于鉴别。 髓细胞肉瘤 髓细胞肉瘤又称绿色瘤，是由髓母细胞（伴或不伴成熟细胞）构成的实性肿瘤。机体的任一部位几乎均可受累，但最常见于皮肤、淋巴结及胃肠道，发生于乳腺者并不多见。乳腺髓细胞肉瘤更多见于已有髓细胞肿瘤（如急性髓细胞白血病、BCR-ABL1阳性慢性髓细胞白血病的急性变期、骨髓增生异常综合征转化为急性髓细胞白血病）病史患者的复发；但无髓细胞肿瘤病史而表现为乳腺髓细胞肉瘤者也有报道，且这类患者大部分在确诊后中位时间3.5个月即出现骨髓受累。 髓细胞肉瘤的形态学表现变化较大，其典型特征为形态单一的不成熟细胞群，胞质稀少、部分有嗜酸性颗粒，细胞核轮廓不规则，染色质细腻或粗糙。髓母细胞可弥漫分布，也可围绕导管或小叶呈靶环状，或呈类似浸润性小叶癌的列兵样。 乳腺髓细胞肉瘤的免疫表型与其他部位者相似，根据定义应有不成熟的相关标记如CD34、和/或CD117。其他可以阳性的标志有CD68、MPO、TdT、CD43、lysizyme、CD45。CK、EMA、ER、PR、E-cadherin一般为阴性。 结语 总体说来，乳腺原发的淋巴造血系统肿瘤并不常见，但如本文所详细介绍的几种病变类型，还是需要仔细分析并鉴别，因为其生物学行为和相应系统性病变有所不同。此外，这类肿瘤不论是乳腺原发、还是系统性病变继发累及乳腺，均可出现容易与乳腺原发上皮性病变混淆的形态学表现；病变表现在腺体组织间时也容易导致显著诊断困难。结合临床病史、形态学表现及免疫表型和分子遗传学检测，是这类病变确诊的关键。 |
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