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人体的每个体细胞都有一套DNA（当然成熟的红细胞除外），随着DNA的不断复制，就会有出错的可能，这就是基因突变的产生。而所谓胚系基因突变，顾名思义，就是胚胎中就具有的基因突变，这是男女双方祖传的染色体结合后就产生的，因此具有一定的家族性。癌症/肿瘤当然也不例外，许多患者都具有一定的家族史。 我们拿结直肠癌（CRC）举例，一般约15%-20%的CRC患者至少有一名一级亲属患有CRC，这就是家族性CRC。然而目前的研究却只发现了＜5%家族具有CRC易感基因胚系突变，这就意味着，还存在许多尚未明确的CRC易感基因以及多基因、环境和行为因素的共同作用。前面说到因为DNA不断复制会出现错误，所以人体中的DNA错配修复功能（MMR）至关重要，林奇综合征作为常见家族性CRC，就是由5个DNA MMR基因MSH2、EpCAM、MLH1、MSH6和PMS2胚系改变所致，肿瘤几乎普遍存在微卫星不稳定性（MSI）。而近年来，开始有研究表明，NTHL1的常染色体隐性突变（AA→Aa）可能与家族性腺瘤息肉病（FAP）有关，FAP可以显著增加CRC的风险。而NTHL1正是发挥着碱基切除修复的功能。 用NTHL1突变描述的第一个家族来自荷兰，在纯合状态（aa）下都具有相同的截短胚系突变（p.Gln90 *），随后在德国、西班牙、希腊等国家也发现了这种p.Gln90 *突变在不同人群中引起NTHL1相关息肉病表型的主要贡献。然而，想要真的判断一个基因的影响力，必须要有足够的家族数量来评估表型与癌症风险的关系。 近日，来自荷兰Radboud大学分子生命科学研究所的人类遗传学系在Cancer Cell上重磅发文：Mutational Signature Analysis Reveals NTHL1 Deficiency to Cause a Multi-tumor Phenotype。在这项研究中，由来自17个家族的携带双等位基因胚系NTHL1突变的29个个体，确定了胚系NTHL1突变个体的肿瘤谱分子和临床特征，研究意义远大！下面带大家详细了解一下。 双等位基因胚系NTHL1突变的个体会发展成多个原发性肿瘤 携带NTHL1突变引发肿瘤的比例甚高。来自17个家族的29个人（14名男性/ 15名女性）中的24个都曾在结肠镜检查中被诊断患有腺瘤性息肉，33％被诊断患有一个或多个增生性息肉。其中，26名个体被诊断为（前）恶性肿瘤（90％），其中16名患有多发原发肿瘤。大多数人发展了一个或多个CRC（59％）。此外，66％的遇到的肿瘤是结肠外的。此外，还观察到14种（前）恶性肿瘤和良性肿瘤，其中9种反复发作。其中包括：宫颈（前）恶性肿瘤、基底细胞癌、尿路上皮细胞癌（UCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、恶性血液病，子宫内膜（前）恶性肿瘤和脑肿瘤。值得注意的是，15名女性中有9名（60％）被诊断患有乳腺癌。  29个具有胚系NTHL1突变个体的诊断出良性脑膜瘤和各种（前）恶性肿瘤的年龄 2 胚系NTHL1突变个体形成的NTHL1缺陷是肿瘤主要突变过程的基础 具有双等位基因种系NTHL1突变的上述个体的临床表型表明多肿瘤表型的易感性，不限于息肉和CRC。那究竟哪种表现才真正是NTHL1缺陷的特征和结果？在2017年，有研究人员报道了由肠类器官产生的NTHL1敲除细胞具有独特的突变特征被称为signature 30，其特征在于C> T转换。是否确实如此呢？作者提取了六个结肠肿瘤的突变特征并结合215个公开可用的CRC样本的队列。鉴定出了四种不同的突变特征，其中三种包括散发性CRC病例中的大多数突变。其中第四个特征与signature30十分相似。这些数据证实，缺乏NTHL1的DNA修复导致signature30的产生，来自于胚系NTHL1突变产生的肿瘤过程。 不仅如此NTHL1缺陷还在结肠外肿瘤中引发相同的突变过程，作者对来自11个个体的17个结肠外肿瘤进行了WES（全外显子组测序）。发现，源自7种不同组织类型的14种肿瘤中，有13个肿瘤（93%）的突变谱都与signature30的突变谱高度相似。这就表明，NTHL1缺陷是除了一个肿瘤之外的所有肿瘤中的主要突变过程的基础。  携带NTHL1缺陷的结肠和结肠外肿瘤的突变特征分析 3 双等位基因胚系NTHL1突变个体的实质性结肠癌风险 作者首次对双等位基因胚系NTHL1突变个体进行了实质性结肠癌风险评估，发现到60岁时，结肠癌的累积风险在35％至78％之间。另外，本研究中患者组中任何结肠外恶性肿瘤的诊断中位年龄为53岁（范围：24-74）。值得注意的是，具有双等位基因胚系NTHL1突变会导致女性中乳腺癌的高发病率，这些女性乳腺癌诊断的中位年龄也低于一般人群的预期年龄。总之，这些数据说明具有双等位基因种系NTHL1突变的个体的癌症风险涉及广泛的组织，包括女性的乳房。 文章写到最后，我脑子里闪过了一个灵魂拷问，不吐不快假如你知道了伴侣有一条祖传携带突变的染色体，你还会选择继续跟他/她在一起吗？ |
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