【文章发表】首例！NGS助力结直肠癌遗传筛查，APC和BRCA1突变首次发现共遗传

导读

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，且具有较高的遗传易感性^[1]。既往关注较多的为错配修复基因（MLH1，MSH2，MSH6和PMS2）胚系突变导致的相关遗传疾病——林奇综合征（Lynch Syndrome，简称LS）^[2-3]。除此之外，结肠腺瘤性息肉病( adenomatous polyposis coli，APC )基因发生胚系突变引起的常染色体显性家族性腺瘤性息肉病（FAP）也是一种结直肠癌易感综合征，其特征通常是患者结直肠内会有成百上千的息肉，终身罹患肠癌的风险非常高^[4-5]。而BRCA1/2是与乳腺癌和卵巢癌的遗传易感风险密切相关的基因，目前与肠癌的遗传风险尚不明确^[6-7]。

南京同仁医院血液肿瘤科王琳教授、江苏省中医院肿瘤科黄伟教授与燃石医学合作，利用燃石优健^®检测发现一例20岁CRC患者具有典型FAP临床特征,同时携带有APC和BRCA1基因致病胚系变异，虽然既往有报道发现APC和BRCA胚系共突变，但本案例首次报道APC和BRCA胚系突变共遗传，同时本文还建立了较为完整的家系图，提示多基因和家系筛查的重要性，相关研究结果于近期发表在Frontiers in oncology上（IF=4.848） ^[8]。

病例介绍

患者是一名20岁的男性（图1，III2），有癌症家族史。母亲(II6)于48岁首次被诊断为结肠腺癌II期并伴有多发息肉，并接受了全身化疗。随后，再评估患者母亲的详细家族史中发现，患者的外祖父（I3）于60岁时死于胃癌。患者的外祖母（I4）59岁时被确诊为CRC。患者的两个姨妈（II7＆II9）和舅舅（II11）分别因CRC和肺癌去世。患者的一位女性表亲（III4）被诊断出患有CRC，随后在30岁时接受了手术。

图1. 研究病例的家系图

由于患者具有肿瘤家族史，2018年6月，研究者从患者母亲（II6）收集了白细胞样本，使用燃石优健^®检测了癌症相关的基因，平均测序深度为400X。检测结果表明患者存在APC突变，拷贝数变异分析显示APC基因中外显子15的拷贝数为1，说明存在APC外显子15的杂合丢失（exon15cn_del，图2A）。研究者还对患者的两个表亲（III7＆III6）进行了基因检测，结果发现其男性表亲（III7）具有相同的胚系APC突变，而女性表亲（III6）中没有突变。此外，患者的妹妹（III1）也存在相同的胚系APC突变（图2B）。

图2. APC和BRCA1胚系突变的NGS结果图

除了APC突变外，该男性患者还检出胚系BRAC1移码突变（c.5470_5477delATTGGGCA，p.lle1824AspfsX3，图2C）。该患者父亲的家族史中，其祖父（I1）死于胃癌。其姑妈（II4）诊断出患有卵巢癌，且检出相同的BRAC1胚系突变。

综上所述，该患者家族临床病史和已检出的APC突变高度提示家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，FAP）。该20岁患者于2019年2月21日进行了结肠镜检查，检出息肉超过十个，大小为0.4-4cm，其中一些已糜烂。结肠肝曲处发现三个大息肉，活检结果显示高级别上皮内瘤变。该患者随后于2019年3月25日接受结肠根治术，术后病理示T3N1bM0期结肠腺癌，并伴有100多个管状绒毛状腺瘤，其中较大的为0.3-1cm。免疫组织化学检测示HER2(0)、DNA错配修复(pMMR)和BRAF(–)。患者随后接受了12个周期mFOLFOX6方案治疗。

小结与启发

该男性患者同时携带APC和BRAC1基因的胚系突变，利用NGS对多个家族成员进行家系分析，能够更好地理解该家族突变的遗传模式。患者的母亲（先证者），患者的妹妹和患者男性表亲有携带APC突变，而患者的姑妈则携带BRAC1突变，这表明前者来自母系，后者来自父系，表现出共遗传性。

根据基因检测结果，患者从结肠镜检查和随后的治疗中受益。该案例说明了在癌症患者中进行家族史评估以及进行多基因NGS panel检测的重要性，可以帮助我们识别更多遗传易感基因变异，并为预防和更早发现癌症提供帮助。此外，这项研究也提示两种不同遗传性肿瘤综合征的致病突变有可能并存，在这种情况下，对特定癌症的易感性有待进一步研究。

专家介绍 

王琳 教授

南京同仁医院

血液肿瘤科主任  主任医师 

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员 

中国医师协会大肠癌MDT专业委员会委员

CSCO大肠癌专业委员会委员

CSCO肿瘤营养专业委员会委员

CSCO患者教育专业委员会委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会胃肠肿瘤学组 副组长

江苏省医师协会大肠癌专业委员会委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

南京医学会肿瘤专委会委员

黄 伟

江苏省中医院  肿瘤科

江苏省中医院、南京中医药大学附属医院肿瘤科 主治医师

医学博士在读

2012-2020年 解放军第八一医院肿瘤内科

曾担任院“大肠癌多学科联合会诊（MDT）”秘书

发表中文核心期刊及SCI论文10余篇，参编专著1部

主持院青年基金课题1项，参与中国抗癌协会课题2项

获院中青年优秀论文一等奖1项，院医疗成果三等奖1项

参考文献

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.

2. Yurgelun MB, Allen B, Kaldate RR, Bowles KR, Judkins T, Kaushik P, et al. Identification of a Variety of Mutations in Cancer Predisposition Genes in Patients With Suspected Lynch Syndrome. Gastroenterology (2015) 149 (3):604–13.e20.

3. Pearlman R, Frankel WL, Swanson B, Zhao W, Yilmaz A, Miller K, et al. Prevalence and Spectrum of Germline Cancer Susceptibility Gene Mutations Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Oncol (2017) 3 (4):464–71.

4. Aitchison A, Hakkaart C, Day RC, Morrin HR, Frizelle FA, Keenan JI. APC Mutations Are Not Confined to Hotspot Regions in Early-Onset Colorectal Cancer. Cancers (Basel) (2020) 12(12):3829.

5. Jasperson KW, Patel SG, Ahnen DJ. APC-Associated Polyposis Conditions. In: MP Adam, HH Ardinger, RA Pagon, SE Wallace, LJH Bean, K Stephens, editors. GeneReviews((R)). Seattle (WA): University of Washington, Seattle (1993).

6. Venkitaraman AR. Functions of BRCA1 and BRCA2 in the biological response to DNA damage. J Cell Sci (2001) 114(Pt 20):3591–8.

7. ChenS, Parmigiani G.Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol (2007) 25(11):1329–33.

8. Huang, Wei, Jin Bian,  Lin Wang. 'Case Report: Coinheritance of Germline Mutations in APC and BRCA1 in Colorectal Cancer.' Frontiers in Oncology 11 (2021): 978.

关于燃石医学

燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过27万例，在中国拥有领先的市场份额；2）基于NGS的癌症早检，目前已经进入临床验证阶段。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临检中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。