治疗类风湿性关节炎的醋氯芬酸纳米乳制剂及其制备方法

专利名称：治疗类风湿性关节炎的醋氯芬酸纳米乳制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种治疗类风湿性关节炎的药物醋氯芬酸的新剂型，具体涉及一种治疗类风湿性关节炎的醋氯芬酸纳米乳制剂及其制备方法。
背景技术：
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节滑膜炎为特征的、以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、慢性自身免疫功能障碍性疾病，具有反复发作，缠绵难愈、致残率高的特点，对人体危害大。
醋氯芬酸(Aceclofenac)是西班牙Prodesfarma公司在1992年首先推向市场的一种新型的口服强效非甾体抗炎药，为苯乙酸类抗炎药物。该药物具有显著的抗炎、止痛和退热作用，适用于治疗各种风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和脊椎炎，也适用于各种疾病引起的疼痛、术后疼痛和发热。醋氯芬酸的传统制剂半衰期较短(t1/2＝4h)，为维持治疗的有效浓度，需一日服药数次，使用不便，且醋氯芬酸口服给药存在一定的首过效应及一些不良反应(主要是胃肠道反应)。

发明内容
本发明的目的是克服现有剂型中的不足，提出一种新的醋氯芬酸纳米乳制剂，该纳米乳制剂提高了醋氯芬酸的溶解度，克服其在体内的半衰期短、生物利用度低的缺点，降低其毒副作用，而且，提高患者的顺应性，可以随时给药停药，该制剂制备方法简单，生产成本低。
实现上述发明目的技术方案是一种治疗类风湿性关节炎的醋氯芬酸纳米乳制剂，包括以下组分醋氯芬酸 0.10％～3.00％溶剂 1.00％～10.00％表面活性剂 15.00％～40.00％助表面活性剂 0.00％～15.00％油 5.00％～20.00％促渗剂 0.00％～5.00％余量为水上述总重量为100％。
所述的表面活性剂是大豆卵磷脂、甘油三酯、吐温-80、RH-40、EL40中的一任种。
所述的助表面活性剂的助乳化剂为司盘-80、无水乙醇、正丁醇、甘油、1，3-丁二醇中的任一种。
所述的油相是食用大豆油、液体药用石蜡、食用色拉油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、棕榈酸异辛酯中的任一种。
所述溶剂是无水乙醇、甘油、二甲基亚砜(对醋氯芬酸进行溶解时使用，有促溶作用)中的任一种；所述的促渗剂是氮酮、薄荷油、油酸中的任一种。
在有些配方中，不用加入助表面活性剂。还有些配方中所用的表面活性剂或油本身具有促渗功能，故也不用加入促渗剂。
本发明的另一目的是提供一种制备治疗类风湿性关节炎的醋氯芬酸纳米乳制剂的方法。
实现上述发明目的的技术方案是一种制备治疗类风湿性关节炎的醋氯芬酸纳米乳制剂的方法，具体包括下列步骤1)将配方所述量的表面活性剂与醋氯芬酸混匀，并在转速为300r/min恒温磁力搅拌器搅拌，室温下使醋氯芬酸部分溶解；2)再加入配方所述量的助表面活性剂和溶剂使其完全溶解，得到澄清透明的溶液；3)再加入配方所述量的油相，在常温下使其完全溶解，得到澄清的溶液；4)在室温下搅拌油相，搅拌的同时缓慢滴加水相，直至体系呈透明的液体；5)在室温下将配方所述量的促渗剂加入到体系中，即得到粒径10～100nm、外观透明的醋氯芬酸纳米乳。
本发明与其它现有技术相比，具有以下的优点1.本发明所制备的纳米乳药物一方面可以解决传统剂型严重的肝脏首过效应，增加药物在机体内的吸收；2.解决醋氯芬酸的溶解度低问题，增大药物在体内的浓度，增加药物的疗效，降低药物的毒副作用；3.可增加醋氯芬酸的分散性，提高药物的生物利用度；4.纳米乳药物可以进一步加入任意比例的水分稀释，形成澄清透明的纳米乳，该纳米乳热力学稳定，可以过滤除菌，易于制备和储存；5.本发明采用的配方和方法简单可行，可以便于大规模工业化生产。


图1为空白纳米乳电镜图。
图2为本发明醋氯芬酸纳米乳药物的透射电镜照片。
图3醋氯芬酸对佐剂性关节炎原发侧肿胀治疗作用折线图。
图4醋氯芬酸对佐剂性关节炎继发侧肿胀治疗作用折线图。
具体实施例方式
试验例1本实验通过对本发明醋氯芬酸透皮给药纳米乳药物的形态、颜色、澄清度和稳定性进一步说明本发明药物效果。
1.试验材料所用仪器均为西北农林科技大学实验室为现有仪器。
2实验方法与结果2.1纳米乳的形态取少量醋氯芬酸纳米乳适量，滴在覆有支持膜的铜网上，静止10min后用滤纸片吸干，再滴加2％磷钨酸(pH为7.4)溶液于铜网上染色3min，自然挥干，用透射电子显微镜观察并摄制照片，结果见图2。
结果表明，纳米乳在电镜下均呈圆球形，内部为油相，见图2从电镜下，随机选取不少于500个液滴测量粒径，得纳米乳液滴粒径范围在10～100nm。
2.2溶液颜色制备得到的纳米乳液为无色(除含Tween-80或Span-80的配方呈浅黄色；)、澄清、均一、透明液体。根据《中国药典》(2005年版)II部附录IXA溶液颜色检查法，配制黄绿色调标准比色液。纳米乳液颜色与黄绿色调1号比色液相比，不得更深。
2.3澄清度根据《中国药典》(2005年版)II部附录IXB澄清度检查法下检查，本品为澄清的溶液。经蒸馏水稀释后，即出现明显的淡蓝色的乳光。
2.4醋氯芬酸纳米乳的初步稳定性将醋氯芬酸原料和醋氯芬酸纳米乳(熔封于安瓶中)分别于高温(40，60℃)、低温(4℃)及光照(4 500 1500)lx环境下进行影响因素实验，于5，10d取样，对醋氯芬酸原料和醋氯芬酸纳米乳的外观及含量进行了测定。表明醋氯芬酸在固体状态下较稳定，受温度、湿度、光照影响较小；醋氯芬酸纳米乳在上述各条件下均未出现分层、絮凝或药物析出的现象，可认为纳米乳性质较稳定；但在光照条件下纳米乳中药物含量明显下降，说明醋氯芬酸在液体状态下受光照影响较大，在试验所用温度条件下较为稳定，因此避光保存即可。
2.5醋氯芬酸纳米乳与美诺芬片的药效学比较2.5.1试验材料受试药物按照实施例的配方和方法制备醋氯芬酸纳米乳、市售的美诺芬片(西安海欣制药生产，批号20060125)。
试验动物昆明种雄性小鼠24只，体重18～22g。
SD大白鼠24只，雌性，体重170～210g。
2.5.2试验方法2.5.2.1醋氯芬酸纳米乳对化学刺激性疼痛的作用(扭体法)动物饲养于普通级动物房，温度为20℃～26℃，湿度为55％～70％，随机分为实验组(高、中、低三个剂量组)和片剂对照组，每组6只。实验组小鼠腹部脱毛后涂抹醋氯芬酸纳米乳，每天1次；片剂对照组灌服美诺芬片悬液，每天1次。连续用药3d，最后一次给药40min后，各组小鼠分别腹腔注射0.6％的醋酸溶液0.3mL/只。观察记录小鼠30min内的扭体次数(以腹部内凹，四肢伸展，臀部抬高为疼痛反应)。t检验，比较各组之间的差异性。试验结果见表3所示。结果经SPSS11.0分析软件分析可知，美诺芬片剂组和纳米乳组均可使30min内小鼠的扭动次数减少，各试验组与模型组比较均显著(0.05＜P＜0.01)。纳米乳三个剂量之间的比较无显著性差异。三个纳米乳剂量组和美诺芬片剂组比较发现纳米乳高剂量和中剂量组与片剂组差异显著(0.05＜P＜0.01)，低剂量组与之无显著性差异。说明醋氯芬酸纳米乳的镇痛效果优于美诺芬片，但纳米乳的效果也存在着量效关系。
表1醋氯芬酸纳米乳对醋酸致痛的影响(扭体试验)

2.5.2.1醋氯芬酸纳米乳对佐剂性关节炎的治疗作用动物饲养于普通级动物房，温度为20℃～26℃，湿度为55％～70％，随机分为实验组(高、中、低三个剂量组)和片剂对照组，每组6只。取弗氏完全佐剂，大鼠右后足跖下皮内注射0.1mL造模，造模前与造模后2天利用容积法测足部体积，以后每5天测一次。其原发性肿胀及治疗作用见表2和图3；继发性肿胀及治疗作用见表3和图4。由结果可知醋氯芬酸纳米乳的治疗效果无论是原发侧还是继发侧均优于同剂量的美诺芬片剂组，且纳米乳三个组之间治疗效果与给药剂量之间存在量效关系。
表2醋氯芬酸对佐剂性关节炎原发侧肿胀的治疗作用


表3醋氯芬酸纳米乳对佐剂性关节炎继发侧肿胀的治疗作用

3讨论3.1醋氯芬酸在水中的溶解度极低，口服吸收差，在胃肠道或肝中部分被分解、代谢，体内半衰期较短。纳米乳作为透皮给药系统制剂的载体，具有稳定性好、能避免首过效应及胃肠道干扰和降解作用，能增加亲脂和亲水性药物的溶解度，提高药物的透皮速率，使药物能以恒速释出，避免出现血药的峰谷现象，维持恒定有效血药的浓度，具有长效控释等特点。纳米乳的透皮机理有多种，如纳米乳对亲脂性或亲水性药物均有较高的溶解度，给药后能够产生较高的浓度梯度，促进药物透皮；形成纳米乳的一些组分可具有透皮促渗作用，增加药物的渗透速率；油相的种类及用量可改变药物的亲和力，有利于药物进入角质层。
3.2纳米乳由表面活性剂、助表面活性剂、油和水组成，对药物的增溶作用主要包括内核的油相和表面活性剂的烃链两部分，油相的选择至关重要。具有过长氢链的油不适宜制备纳米乳，通常油的碳氢链越短，有机相穿入界面膜越深，纳米乳就越稳定；然而，碳氢链的增长有助于增加药物的溶解。因此，纳米乳油相的选择应结合药物的溶解情况综合考虑。纳米乳的主要评价指标为载油量(即纳米乳区的大小)、乳滴粒径和稳定性。本实验采用离心稳定性和乳滴粒径为评价标准确定组成纳米乳的表面活性剂和助表面活性剂。同时选择对醋氯芬酸溶解度较大的表面活性剂，来增加其溶解度。
3.3本实验所制备的纳米乳制剂可在较大的范围内被稀释，并且保持澄清透明，粒径在10～100nm。
下面的通过发明人给出的具体实施例用于进一步说明本发明的制备方法。
实施例1醋氯芬酸纳米乳1)称取醋氯芬酸0.01g，Tween-80 1.80g，Span-80 0.20g，石蜡油1.3g，蒸馏水6.69g，备用。
2)将所述重量的Tween-80、醋氯芬酸混匀，并300r/min恒温磁力搅拌器搅拌，常温下使醋氯芬酸溶解。
3)再加入所述重量的Span-80和石蜡油使醋氯芬酸完全溶解，得到澄清透明的溶液；4)在室温下搅拌，搅拌的同时缓慢滴加水相，直至体系呈透明的液体；即为粒径在10～100nm的醋氯芬酸纳米乳。
实施例2醋氯芬酸纳米乳1)称取醋氯芬酸0.20g、RH-40 5.00g、IPM 0.52g，氮酮0.15g、蒸馏水11.56g，备用。
2)将所述重量的RH-40、醋氯芬酸混匀，并在300r/min恒温磁力搅拌器搅拌，常温下使醋氯芬酸溶解。
3)再加入所述重量的IPM使醋氯芬酸完全溶解，得到澄清透明的溶液；4)在室温下搅拌，搅拌的同时缓慢滴加水相，直至体系呈透明的液体；5)在室温下将配方所述量的促渗剂加入到体系中，即得到外观透明的，粒径在10～100nm的醋氯芬酸纳米乳。直接涂抹即可。
实施例3醋氯芬酸纳米乳1)称取醋氯芬酸0.36g、Tween-80 5.04g、Span-80 1.26g、药用液体石蜡1.56g、氮酮0.40g、蒸馏水12.95g，备用；步骤2)、3)、4)、5)6)同实施例2相同；实施例4醋氯芬酸纳米乳1)称取醋氯芬酸0.18g、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油1.80g、棕榈酸异辛酯0.20g、蒸馏水4.50g，备用。
2)步骤2)、3)、4)、5)、6)同实施例1相同。
实施例5醋氯芬酸纳米乳1)称取醋氯芬酸0.30g、RH-40 1.60g、棕榈酸异辛酯0.40g、蒸馏水7.70g，备用。
2)步骤2)、3)、4)、5)、6)同实施例1相同。
权利要求
1.一种治疗类风湿性关节炎的醋氯芬酸纳米乳制剂，是由醋氯芬酸0.10％～3.00％、溶剂1.00％～10.00％、表面活性剂15.00％～40.00％、助表面活性剂0.00％～15.00％、油5.00％～20.00％、促渗剂0.00％～5.00％和余量的水组成，上述总重量为100％。
2.根据权利要求1所述的醋氯芬酸纳米乳制剂，其特征在于，所述的表面的活性剂是大豆卵磷脂、甘油三酯、吐温-80、RH-40、EL40中的任一种。
3.根据权利要求1所述的醋氯芬酸纳米乳制剂，其特征在于，所述的助表面活性剂是司盘-80、无水乙醇、正丁醇、甘油、1，3-丁二醇中的任一种。
4.根据权利要求1所述的醋氯芬酸纳米乳制剂，其特征在于，所述的油是食用大豆油、液体药用石蜡、食用色拉油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸乙酯、棕榈酸异辛酯中的任一种。
5.根据权利要求1所述的醋氯芬酸纳米乳制剂，其特征在于，所述的溶剂为无水乙醇、甘油、二甲基亚砜中的任一种。
6.根据权利要求1所述的醋氯芬酸纳米乳制剂，其特征在于，所述的促渗剂采用氮酮、薄荷油、油酸中的任一种。
7.根据权利要求1所述的醋氯芬酸纳米乳制剂，其特征在于，所述的水是蒸馏水。
8.根据权利要求1所述的醋氯芬酸纳米乳制剂，其特征在于，所述的纳米制剂粒径在10～100nm之间。
9.制备权利要求1所述的醋氯芬酸纳米乳制剂的方法，其特征在于包括以下步骤1)将配方所述量的表面活性剂与醋氯芬酸混匀，并在300r/min恒温磁力搅拌器搅拌15min，室温下使醋氯芬酸部分溶解；2)再加入配方所述量的助表面活性剂和溶剂使其完全溶解，得到澄清透明的溶液；3)再加入配方所述量的油。4)在室温下搅拌，搅拌的同时缓慢滴加水相，不断搅拌直至体系呈透明的液体；5)在室温下将配方所述量的促渗剂加入到体系中，即得到外观透明的，粒径在10～100nm的醋氯芬酸纳米乳。
全文摘要
本发明公开了一种治疗类风湿性关节炎的醋氯芬酸纳米乳制剂，由醋氯芬酸醋氯芬酸0.10％～3.00％、溶剂1.00％～10.00％、表面活性剂15.00％～40.00％、助表面活性剂0.00％～15.00％、油5.00％～20.00％、促渗剂0.00％～5.00％和余量的蒸馏水组成。该纳米制剂外观透明，粒径在10～100nm之间。该纳米乳制剂显著提高醋氯芬酸的溶解度，克服其在体内半衰期短、血药浓度变化波动大的缺点，降低其毒副作用，而且通过透皮给药，提高患者的顺应性，便于随时给药和停药，生产成本低。
文档编号A61K9/107GK1965819SQ200610104980
公开日2007年5月23日 申请日期2006年11月27日 优先权日2006年11月27日
发明者欧阳五庆, 何欣 申请人:西北农林科技大学