|
你好，我是王立铭，欢迎来到我的《科学前沿课：众病之王的解决方案》。 你可能听说过一个很有名的故事。 2015年8月，美国前总统吉米·卡特在90岁高龄被诊断患上了死亡率非常高、几乎无药可治的恶性黑色素瘤，而且已经出现了大脑和肝脏的转移。 连他自己，都觉得自己的生命就剩下几周时间了。 但是在开始治疗之后仅仅半年，卡特向全世界宣布，他大脑里的肿瘤奇迹般的彻底消失了！ 卡特总统现在仍然健在，并且已经成了美国历史上最长寿的总统。 吉米·卡特总统 这到底是怎么回事？ 卡特总统用了什么治疗方法，为什么这么神奇？ 拯救卡特总统的，其实就是我们上节课提到的新思路：挖掘内力对抗癌症。 但是，它跟我们上节课的方向又不一样。 回忆一下，上一节课里我们提到过，癌细胞和人体系统之间有着复杂的相爱相杀的关系： 一方面， 癌细胞需要从人体系统中获得支持，比如通过诱导血管的生长为自己提供养料和氧气。 另一方面，癌细胞也需要逃避人体免疫系统对它们的追杀。 上节课我们的方向是，断掉癌细胞的生命支持系统，取得了不错的成绩。 这节课，我们就从另一个方向入手，看看怎么样能重启我们的人体免疫系统，让它来追杀癌细胞。 值得一提的是，2018年的诺贝尔奖就颁给了这个方向的两位科学家。 重启免疫系统，这个事儿听起来简单，实际上想要应用是非常困难的。这背后有两大基础生物学的难题： 第一，免疫系统的功能是如何实现的？ 第二，癌细胞又是通过什么办法逃避免疫系统的追杀的？ 解决了这两个难题之后，才谈得上去思考有什么手段能够重启人体的免疫系统，治疗癌症。 接下来，我们就对这两个难题来一一解答。 1.免疫系统如何工作？ 先说这第一个难题，免疫系统是如何工作的？ 简单来说，人体的免疫系统在一般时候总是保持沉默的，但是免疫细胞具备几乎是无限的模式识别能力。 意思是，一旦免疫细胞发现了人体当中没有的、从来没有见过的化学物质，特别是蛋白质分子，免疫系统的功能就会被快速启动，通过各种方式把这些外来入侵者吞噬、分解、杀伤。 你要知道，不管是细菌病毒还是身体内出现异常的细胞，它们的表面都携带着大量的、人体正常情况下不会出现的化学物质。 所以通过这个方式，免疫系统就能够识别并且清理入侵人体的各种细菌、病毒，还有人体当中产生的异常细胞——这里面当然也包括刚刚叛变的癌细胞。 但是我们也得知道，人体免疫系统的功能也必须被控制在一个合理的范围内。 如果免疫系统只能开启不会关闭，总是处在过度活跃的状态，或者如果免疫系统不光识别了外来的化学物质，还开始识别追踪人体本来就有的化学物质，那它就很可能会误伤友军，攻击人体内部正常的细胞和组织。 这就会导致所谓的自身免疫疾病。比如类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等。 常见的自身免疫病 换句话说，免疫系统不光需要油门，还需要刹车。不光需要知道谁是敌人，还需要知道谁是朋友。 那到底具体是什么东西在限制免疫系统的功能，防止自身免疫疾病的出现呢？ 在漫长的演化历史上，人体大概发展出了这么两个方法。 首先，免疫细胞装上了刹车功能，能够随时被叫停。 在过去二三十年的时间里，人们陆续发现，免疫细胞上其实自带好几十个有刹车功能的蛋白质。 这些蛋白质也被叫做“免疫检查点”，就像汽车通过高速路，或者人流进入机场需要接受检查一样，免疫系统的开工运行也需要通过这些免疫检查点的绿灯放行才可以。 正常的人体细胞可以主动去接触和结合这些免疫检查点，给免疫系统踩刹车，防止免疫系统过度活跃。通过这个办法，人体就能把免疫反应局限在那些真的出现了入侵者，真的需要免疫细胞战斗的部位。 第二个办法，就是区分敌我。 大家发现，在免疫细胞诞生之后，首先需要学习的一件事就是区分人体自身的蛋白和外来的蛋白。 免疫细胞在诞生的时候就自带一套模式识别系统，能够识别某种特定的化学物质。 但是在诞生以后，这些免疫细胞就会经过一轮挑选，如果一个免疫细胞模式识别的对象是人体当中本来就有的物质，那它就会被人体主动清除掉。 因此，理论上讲，所有剩下的人体免疫细胞，都应该是专一对外的了。 2.给免疫系统踩刹车 知道了免疫系统是怎么工作的，那第二个难题也就迎刃而解了。 这第二个难题是，癌细胞是如何逃避免疫系统追杀的？ 我们可以大胆推测： 既然免疫系统自带刹车，还能够严格区分敌我，那癌细胞就很有可能直接利用这两套现成的机制，要么干脆主动给免疫细胞踩刹车，要么伪装成正常的自身细胞，从而逃避免疫系统的识别和杀伤。 如果你想到要给免疫系统踩刹车，那就跟上个世纪90年代的美国科学家艾莉森（James Allison）不谋而合了。 艾莉森 他一直在关注一个免疫系统自带的刹车，名叫CTLA-4的蛋白质。 这个刹车蛋白质对于免疫系统的正常功能是很重要的，如果把它去掉，免疫系统就会过分活跃，让人患上自身免疫疾病。 根据这个特性，艾莉森猜测，也许癌细胞发展出了一种超能力，专门去踩CTLA-4刹车，把免疫系统的活动压制到最低。这样一来癌细胞就可以逃脱免疫系统的追杀，自己的生长繁殖就不受控制了。 于是，艾莉森立刻提出一种新的对抗癌症的技术手段： 如果能发明一种方法，破坏掉免疫系统自带的刹车，让癌细胞想踩刹车都无从踩起，不就可以让免疫系统重新活跃起来，帮助我们对抗癌症了么？ 他立刻行动起来，设计了一种药物专门结合CTLA-4，破坏这个刹车的功能，并且证明了这个药物至少在动物模型里确实可以对抗癌症。 基于艾莉森的这个思想，在2011年，专门结合CTLA-4刹车的新药益伏（Yervoy）上市，成为了人类对抗黑色素瘤的利器。 在此之前，人类还没有任何一种药物能够有效延长黑色素瘤患者的生命。 你可能还记得2010年上映的电影《非诚勿扰》里， 香山患上了黑色素瘤之后，给自己办了场活人的追悼会然后投海自杀。 如果这部电影晚上映一年，可能这段情节就得重新换掉重拍了！ 3.革命性的癌症免疫疗法 那卡特总统的黑色素瘤也是新药益伏治好的么？ 其实并不是。 益伏当然是一种革命性的重量级新药。 但是益伏的潜在问题也挺大：别忘了，CTLA-4刹车对于人体免疫系统的正常功能是很重要的，如果破坏掉CTLA-4，人会患上严重的自身免疫疾病。 换句话说，用了益伏这种药，人体的免疫系统确实是被重启了，癌细胞也确实被追杀了，但是大量正常的人体细胞也同时被误伤了。这会产生严重的副作用，也大大限制了益伏这种药物的应用范围。 那怎么办呢？ 逻辑上说，一个更合理的办法是，看看免疫系统的刹车当中，有没有哪种是专门被癌细胞偷偷利用的。 如果专门破坏这种刹车机制，就能让免疫系统重新活过来对抗癌症。与此同时，又不会让人体免疫系统变得过度活跃，引发副作用。 那到底有没有这样的东西呢？ 还真有。 在上个世纪90年代，就在艾莉森开始憧憬利用CTLA-4来治疗癌症差不多的同时，日本科学家本庶佑发现了免疫系统的另一个重要刹车，PD-1。 如果事情只到这里为止，那PD-1和CTLA-4，两个免疫系统的刹车似乎看起来没什么不一样的。 但是在十几年之后，在21世纪初，华人科学家陈列平发现，癌细胞特别喜欢偷偷踩PD-1这个刹车。 很多种类的癌细胞都会大量生产一个名叫PD-L1的蛋白质，这个蛋白质专门识别和结合PD-1刹车，让免疫系统停止工作。 陈列平 到这里，CTLA-4和PD-1两个刹车就立刻分出了高下。 既然癌细胞会专门利用PD-1刹车，那破坏掉PD-1刹车的疗效和安全性应该都会更好。 事实也确实如此。 在2014年，专门结合和破坏PD-1刹车的新药，欧狄沃（Opdivo，也叫O药）和可瑞达(Keytruda，也叫K药)正式上市。 这两个药物的作用原理很简单，它们的形状就像一个大笼子，能够结结实实地套在刹车蛋白PD-1上面，让癌细胞想要猛踩刹车都够不着。 通过这样的方法，人体免疫系统就可以比较安全地被重新启动，重新开始对癌细胞的追杀了。 这两个药物立刻成为人类对抗癌症的神兵利器。奇迹般治好了卡特总统绝症的，就是可瑞达。 利用CTLA-4和PD-1杀灭癌细胞示意图 你也许已经意识到了，这节课我们讲到的，就是你在新闻媒体上经常看到的大名鼎鼎的癌症免疫疗法。 癌症免疫疗法是人类对抗癌症历史上的一次重大革命。 特别让人觉得充满希望的是，在很多场合，这些药物不光能显著延长患者的寿命，在一部分患者当中，这些药物还能彻底治愈癌症！ 而且，和咱们上节课讲过的抑制血管新生、对抗癌症的思路相似的是，既然癌细胞的生长繁殖一定需要逃避免疫系统的追杀，那通过重启免疫系统治疗癌症的药物，天然就具备“广谱”属性，可能同时能够用来对付多种不同的癌症。 就拿欧狄沃做例子，这个药物已经被用来治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、胃癌等等很多癌症，适应症多的都数不过来！ 因为这个原因，最早把癌细胞和免疫系统刹车联系在一起的两位科学家，艾莉森和本庶佑，也获得了2018年的诺贝尔奖。 和我们之前讨论过的所有癌症治疗方案一样，癌症免疫疗法的发明，也深深地依赖人类对人体免疫系统的生物学理解，特别是癌细胞到底是如何逃避免疫系统追踪和杀伤的。 既然癌细胞能主动给免疫细胞踩刹车，那反过来通过挖掘内力，控制免疫系统这个刹车，就能够重新唤醒免疫系统，让它继续追杀癌细胞了。 总结 这一讲，我们继续沿着“从外力到内力”的思路，利用癌细胞和人体免疫系统相杀的关系，对抗癌症。 我们首先解决了两个生物学难题： 我们知道了免疫细胞有刹车功能，也懂得区分敌我。而癌细胞为了逃避免疫系统的追杀，会给免疫系统踩刹车，来压制免疫系统的活动。 针对这两点生物学知识，革命性的癌症免疫疗法就被开发了出来。原理很简单，就是把刹车蛋白套上笼子，让癌细胞没办法猛踩刹车。这样人体免疫系统就可以被重新启动，追杀癌细胞了。 这种“从外力到内力”的思路，也为我们解决生活中其他难题带来了启发。 请注意，给免疫系统踩刹车只是癌细胞逃避免疫系统的猜想之一。 既然免疫系统还可以区分敌我，那癌细胞会不会伪装成正常的身体细胞，来逃脱免疫系统的识别呢？ 这个问题直接引出了癌症前沿的另一场挖掘内力的革命，我们下节课再仔细讨论。 王立铭 两位癌症免疫疗法的先驱艾莉森和本庶佑获得了诺贝尔奖。从我们今天的课程里，你也应该发现了，华人科学家陈列平在这个过程中也发挥了重大作用。你觉得他应不应该获得今年的诺贝尔奖呢？欢迎在留言区跟我互动。 我们下一讲见。 |
|
|
