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肺癌患者奥希替尼耐药后怎么办？免疫治疗不应答或者易发生不良反应人群该如何预测？ 文丨Sharon 来源丨医学界肿瘤频道 01 72%奥希替尼耐药肺癌患者发生寡转移， 局部消融或是治疗选择 来自瑞士伯尔尼大学圣加伦州医院的Schmid S等研究[1]发现，在奥希替尼获得性耐药的表皮生长因子受体（EGFR）T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，寡进展的发生率高达72%，且进展的主要部位为肺、骨骼、淋巴结、肝、胸膜和脑。而局部消融治疗可改善寡进展患者的总生存期（OS）。 奥希替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对EGFR T790M突变的NSCLC具有抗肿瘤活性。然而奥希替尼治疗患者中寡进展的发生率尚不清楚。 该研究回顾性分析了在瑞士7家中心接受奥希替尼治疗的50名预处理EGFR T790M阳性NSCLC患者数据。 结果发现，患者中位年龄为62岁（37-89岁），其中64%为女性，86%体力状况（PS）评分≤1，54%的患者从不吸烟，同时有13%为当前吸烟者。 中位随访18个月（IQR 8.6-28）发现，患者的总缓解率为80%，有4名患者达到完全缓解；疾病控制率为92%。中位无进展生存期为12.1个月（95%CI 8.3-18.3），中位总生存期（OS）为28个月（95%CI 20.2-NR），中位治疗持续时间为18.8个月（95%CI 16.8-NR）。 在数据截止时，有36名（72%）患者病情进展，其中72%为寡进展（定义为进展的病灶数≤5个），28%为全身进展。进展的主要部位包括肺（56%）、骨骼（44%）、淋巴结（22%）、肝（14%）、胸膜（19%）和脑（17%）。 与全身进展的患者相比，寡进展患者的中位奥希替尼治疗持续时间明显更长（19.6个月 vs 7个月；P=0.007），但两组中位OS无显著差异（28.0个月 vs 25.1个月；P=0.06）。 在寡进展患者中，进展的病灶数有27%为1个，35%为2个，23%为3个，8%为4个，8%为5个。OS随进展的病灶数增加而下降，2个、3个和5个进展病灶患者的OS分别为22.4个月、17.6个月和10.8个月。 此外，有13名寡转移患者接受局部治疗。与未接受局部治疗的患者相比，接受局部治疗的患者的中位OS改善（NR vs 20.2个月）。 在26名寡进展患者中有16名（61%）在进展后继续使用奥希替尼治疗，其中11名（9名放疗，2名手术）是在局部消融治疗后使用。寡转移患者在进展后的中位奥希替尼治疗时间为6.7个月；而全身进展的10名患者中，仅3名在进展后继续接受奥希替尼治疗，分别为3个月、4个月和9个月。 图1：局部消融治疗（LAT）和非LAT患者的OS 研究者表示，虽然寡进展和全身进展患者的OS相似，但接受局部消融治疗的寡转移患者（大部分继续接受奥希替尼治疗）的结果更佳，因此支持患者在进展后继续接受奥希替尼联合针对进展病灶的局部消融治疗。 02 研究发现免疫治疗效果差的危险因素 法国索邦大学Tenon医院A. Costantini等进行的一项多中心回顾性研究[2]发现，20%接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者为纳武利尤单抗难治性，而与难治相关的因素为PS≥2以及纳武利尤单抗起始前治疗持续时间较短。 研究者还根据患者接受纳武利尤单抗治疗的次数提出了免疫治疗难治性患者的临床定义。认为如果患者在接受3次纳武利尤单抗注射前发生病情进展或死亡，则可以定义为纳武利尤单抗难治性患者。 图2：每例患者纳武利尤单抗注射次数分布直方图 研究者表示，预测免疫治疗的应答情况是一个很大的挑战。近期研究证实超进展与不良预后相关，然而肿瘤生长速度（TGR）或肿瘤生长动力学（TGK）虽然可以用来定义超进展，但这种方法需要多次CT扫描以测量肿瘤生长情况，目前在常规实践中尚不可行且在一线治疗中有很多限制。 还有一些研究评价了早期死亡，但这种定义可能存在偏倚，因为患者可能死于其他因素，比如免疫相关不良事件、感染性原因或其他合并症。 虽然该研究提出的定义也可能存在相同的偏倚，但具有易于使用和可重复的优点。 该研究纳入2015年获临时使用许可期间，所有接受纳武利尤单抗治疗的303名晚期NSCLC患者，其中292名有关于纳武利尤单抗注射液使用次数的详细数据。 研究显示，有57名（20%）患者为纳武利尤单抗难治性。 虽然之前有研究提示年龄与超进展相关，但该研究没有发现年龄与免疫治疗难治性相关。而起始纳武利尤单抗治疗时的PS与不良结果相关。对接受≤2次注射和>2次治疗的患者的比较发现，两组患者的PS存在显著差异。此外，研究发现，难治性患者在使用纳武利尤单抗之前的治疗持续时间较短（P=0.028）。 图3：难治性和非难治性患者在起始纳武利尤单抗治疗时的PS 与非难治性患者相比，纳武利尤单抗难治性患者的OS明显较短（1.4个月 vs 13.5个月P<0.0001）。 研究者表示，预测对免疫检查点抑制剂（ICI）的应答情况是至关重要的，在第二次或甚至第一次注射ICI后进行早期CT扫描可能有所帮助，特别是在PS≥2的患者中。 对于这些难治性患者的管理取决于对快速进展部位的再次活检结果，中断免疫治疗并在维持PS的情况下迅速启动后线治疗（细胞毒性化疗）。 大剂量皮质类固醇的使用仍不清楚，只有很少的数据可用于评估该策略的有效性。 03 高肿瘤负荷：肺癌患者发生严重免疫相关不良反应的危险因素 日本济生会熊本医院Yoshihiko Sakata等研究[3]发现，高肿瘤负荷是对ICI治疗应答的NSCLC患者发生严重免疫相关不良反应（irAEs）的危险因素。 ICI，特别是PD-1/PD –L1抑制剂，可为NSCLC患者带来生存获益，然而一些治疗应答者（定义为非进展性病变患者）却因为严重免疫相关不良反应（irAEs）而不得不停止治疗。虽然已经有研究报告了治疗疗效与irAEs之间的关系，但目前尚不清楚哪些治疗应答者可能发生严重irAEs。因此，本研究旨在探索NSCLC患者发生ICI相关严重irAEs的危险因素。 研究人员从2016年2月至2018年10年，回顾性评估了在日本济生会熊本医院就诊的42名对ICI治疗应答的NSCLC患者。其中15名应答者因严重irAEs 停止ICI治疗。 分析发现，肿瘤负荷是严重irAEs的显著独立预测因子（P=0.03）。严重irAEs和无严重irAEs患者的肿瘤负荷存在显著差异。肿瘤负荷根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1，定义为最多5个目标病灶直径的总和。 ROC分析提示，90mm是肿瘤负荷的最佳界值（敏感性85.2%，特异性60%，曲线下面积0.7,95%CI 0.53-0.87）。仅高肿瘤负荷与严重irAEs的发生相关（OR 8.62；95%CI 1.96-37.9；P=0.004）。 表1：严重免疫相关不良事件的危险因素 因此，对于高肿瘤负荷的NSCLC患者，在ICI治疗期间不仅要注意病情是否发生进展，还要特别关注是否发生严重irAEs。 参考文献 [1]Schmid S, Klingbiel D, Aeppli S, et al. Patterns of Progression on Osimertinib in EGFR T790M positive NSCLC: A Swiss Cohort Study, Lung Cancer (2019), https:///10.1016/j.lungcan.2019.02.020 [2]Costantini A, Fallet V, Corny J, et al. Nivolumab-refractory patients with advanced non-small-cell lung cancer, Lung Cancer (2019), https:///10.1016/j.lungcan.2019.01.015 [3]Sakata Y, Kawamura K, Ichikado K, et al. The association between tumor burden and severe immune-related adverse events in nonsmall cell lung cancer patients responding to immune-checkpoint inhibitor treatment, Lung Cancer (2019), https:///10.1016/j.lungcan.2019.02.011 （本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。） |
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