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替格瑞洛是一种可逆性结合P2Y₁₂受体的新型口服抗血小板聚集药，与氯吡格雷相比，具有更好的疗效和相似的安全性。但替格瑞洛可能引发呼吸困难，若医师对此缺乏正确的认识和理解，有时会限制其临床应用。在近期举办的由中国医学科学院阜外医院颜红兵教授担任课程总监的阜外ACS课程上，中国医学科学院阜外医院孙旭医师围绕替格瑞洛相关呼吸困难的发生机制、诊断以及处理进行了阐述。 替格瑞洛相关呼吸困难特点及机制 替格瑞洛有增加细胞外腺苷水平的作用，而氯吡格雷未有此作用。腺苷升高可能会引起呼吸困难，也可带来多效性心血管效应。替格瑞洛引起呼吸困难的机制可能如下：1. 内源性腺苷水平升高，激活肺迷走神经C纤维G蛋白耦联的腺苷受体A1R、A2AR，增加传入神经信号，传出至呼吸肌的神经信号增加；2. 直接抑制神经元细胞上的P2Y₁₂受体，减少神经元cAMP产生，减少神经元细胞信号传导。替格瑞洛相关呼吸困难患者主诉憋闷、感觉呼吸费力、叹息样呼吸、窒息感等，没有明显体位影响和昼夜时间关联；呼吸次数增多，动作快而幅度增大。 2014年一项数据分析显示，使用替格瑞洛出现呼吸困难的发生率显著高于氯吡格雷，且呈剂量相关性。其症状多轻微，在服药早期出现，为一过性，持续时间短暂，停药后可消失。但因此而导致的停药较为突出，替格瑞洛相关呼吸困难的停药率是氯吡格雷的近６倍。 ONSET/OFFSET研究对比了在稳定性冠心病患者治疗中出现呼吸困难的患者基线、6周时心功能、呼吸功能指标等。结果显示，使用替格瑞洛后呼吸困难发生率高于氯吡格雷组和安慰剂组。但无论替格瑞洛组是否出现呼吸困难，其心肺功能均无显著改变。PALTO研究的患者基线资料显示，替格瑞洛组出现呼吸困难的患者具有以下特征：偏高龄、体重偏高、既往有吸烟史、既往/存在慢性呼吸困难、慢性肾病等。这些都可能是引发服用替格瑞洛出现呼吸困难的高危因素。而PLATO亚组分析的结果指出，出现替格瑞洛相关呼吸困难的患者同样可以从替格瑞洛的治疗中获益，不会影响患者预后。 替格瑞洛相关呼吸困难的诊断 呼吸困难是ACS患者的常见症状，患者也可能因心力衰竭、肺部感染或β受体阻滞剂的不良反应等引起呼吸困难加重。因此，替格瑞洛相关呼吸困难的诊断为排除性诊断，只有在排除了各种引起呼吸困难的原因，并且确认与服用替格瑞洛有明确的因果关系后才能做出诊断。 替格瑞洛相关呼吸困难的典型临床特征包括：1. 患者呼吸困难发生在用药以后，既往无类似症状发生；2. 呼吸困难不伴随哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表现；3. 呼吸困难多发生在安静时，与活动无关，不影响患者的运动耐量；4. 心肺查体及检查多无异常。诊断流程如Figure 1。 Figure 1 替格瑞洛相关呼吸困难的诊断流程 替格瑞洛相关呼吸困难的处理 轻、中度症状的处理策略如下：1. 多为一过性，持续数小时或者数天，大部分发生在用药第一周；2. 如果临床情况允许，可观察3~4天，视呼吸困难有无减轻，同时排除相关的心肺疾患；3. 症状持续未缓解，且已除外其他疾病原因，需评估患者对症状的耐受情况。大部分患者对轻度症状可耐受而无需停药。 持续性重度症状的处理策略如下：1. 不能耐受者须考虑停药，换用其他P2Y₁₂受体抑制剂；2. 替换过程需强化抗血小板治疗，建议在替换氯吡格雷5天后进行血小板功能监测；3. 若停药后呼吸困难缓解，即确诊为替格瑞洛相关的呼吸困难；4. 腺苷抑制剂茶碱、咖啡因缺乏临床有效证据。 2017发表于Circulation的专家共识指出了P2Y₁₂受体抑制剂转换策略：从替格瑞洛降级到氯吡格雷，尤其在急性期的患者，需要给予负荷剂量，避免患者换药过程中血小板抑制率下降。如果是因为出血事件替换氯吡格雷的患者，则不必给予负荷剂量。P2Y₁₂受体抑制剂间转换方式如Figure 2。 Figure 2 P2Y₁₂受体抑制剂间转换方式 总 结 替格瑞洛相关的呼吸困难在临床上较为常见，但其机制还不明确。临床中诊断时需要同ACS患者发生呼吸困难的其他原因进行鉴别。大部分患者对轻度替格瑞洛相关的呼吸困难症状可耐受，无需停药；对于少数持续性重度呼吸困难不能耐受者，建议停药，替换过程中强化抗血小板治疗并监测血小板功能。 |
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