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大家好,今天推荐一篇发表在Cell Chemical Biology上的文章，文章的题目是：Imidazole Ketone Erastin Induces Ferroptosis and Slows Tumor Growth in a Mouse Lymphoma Model 本文的通讯作者是来自哥伦比亚大学的教授Brent R. Stockwell。他们组的研究方向是诱导铁死亡的分子开发及其分子机制与疾病关系的研究。 铁死亡是一种铁依赖的由于脂质过氧化物堆积导致的细胞死亡现象。其中胱氨酸/谷氨酸的逆向转运系统System Xc-在其中发挥的重要的作用。System Xc-被抑制将会导致细胞内半胱氨酸的缺乏，从而导致因下游的GSH缺乏造成的GPX4的失活。目前可以抑制System Xc-的分子有柳氮磺胺吡啶，谷氨酸，索拉菲尼以及Erastin。但是这些分子有一个共同的缺点是在体内没有足够的效用，敏感性以及代谢能力。2015年Brent R. Stockwell课题组通过对Erastin类似物的筛选找到了一种在纳摩尔级别可以起作用，有高代谢能力并且在水环境的溶解度较高的Erastin类似物 IKE(imidazole ketone erastin)。而本文的亮点则是将铁死亡与癌症的治疗联系起来。 扩散性的大B淋巴细胞瘤（DLBCL）是一种恶性的肿瘤，这种肿瘤细胞因为缺乏通过转硫作用产生半胱氨酸所以对于System Xc-十分敏感。该疾病属于异质类癌症，百分之三十至四十的病人无药可治，所以通过结合这类癌症的特点进行药物设计可以成为治疗该类疾病的重要手段。因为IKE具有代谢能力强，水环境溶解度高，低浓度可以抑制System Xc-的特点。作者预想IKE可以用于治疗这一类得癌症。 通过初步的实验发现，IKE导致BJeLR死亡的IC50值仅为3nM，相比于Erastin的625nM相比低了很多。同时作者还通过检测细胞内GSH，脂质过氧化物的堆积以及铁死亡的Biomarker SLC7A11 CHAC1和PTGS2蛋白的表达判断，IKE可以有效的导致铁死亡的发生。 为了进一步的检测IKE的生物学功能，作者用UPLC-MS检测细胞的脂质组的变化。实验对比了正常细胞，加入IKE的细胞以及加入IKE后加入铁死亡抑制剂细胞的脂质组的变化。实验在体内发现了37种脂质，在体外发现了62种脂质的变化。这些脂质包括了磷脂，三酰甘油酯，二酰甘油酯，单酰甘油酯以及一些游离的脂肪酸。而对调控这些脂质代谢的酶也进行了转录组水平的检测。实验发现包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC1），三酰甘油酯酶（ATGL）以及之前的报道中发现的ALOX12和ALOX15等一些列的脂肪代谢酶的水平都发生了很大的变化。 为了检测在DLBCL癌症细胞中IKE的作用，实验通过构建了DLBCL的淋巴瘤移植的小鼠模型。并且将IKE小分子用纳米分子聚乙烯-乙二醇包裹起来，这种方法可以有效的降低本身药物的毒性，并且使其可以更好的与靶标蛋白结合。通过对小鼠进行IKE处理，或者进一步加入铁死亡抑制剂后检测了细胞的脂质组变化以及调控脂质代谢的酶的变化，发现情况与在细胞中检验的类似。 实验最后检测了IKE分子对小鼠癌症发展进程的影响。实验发现在IKE存在的小鼠体内，肿瘤的大小随着药物的浓度增加而减少，小鼠的体重也逐渐恢复正常。这说明IKE的加入可以有效的杀死癌细胞。
本篇文章研究了IKE在铁死亡发挥的作用，并将纳米材料技术与药物治疗相结合，通过利用DLBCL肿瘤的特征，成功的发现了IKE药物通过使细胞发生铁死亡从而起到治疗癌症的作用，为临床治疗癌症提供了思路。 文章作者：WYK |
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