最新！JAK/STAT抑制剂助力VSV-IFNβ溶瘤病毒疗法

溶瘤病毒在肿瘤治疗领域已愈发显得重要了。除了我们所熟知的溶瘤疱疹病毒、溶瘤腺病毒、M1溶瘤病毒外还有水疱性口炎病毒(vsv)等多种溶瘤病毒。

近日，来自明尼苏达大学医学院的Manish R. Patel等人发表了《JAK/STAT inhibition with ruxolitinib enhances oncolytic virotherapy in non-small cell lung cancer models》研究论文，作者使用JAK/STAT抑制剂（Ruxolitinib）联合水疱性口炎病毒(VSV-IFNβ)对肺癌进行治疗，结果显示，Ruxolitinib可以显著增强VSV-IFNβ的溶瘤治疗效果。

Ruxolitinib可以提升VSV-IFNβ病毒在细胞中的复制能力

作者使用五种人类NSCLC细胞（H460, A549, H838, H2009, H2030），两种鼠NSCLC细胞（LLC、LM2），除H460和LM2外，其余细胞均有部分完整的IFNβ信号通路活性。体外实验表明，H460、LM2细胞对VSV-IFNβ敏感，再引入抑制剂Ruxolitinib后效果提升不明显；而其余具有IFNβ活性的细胞可抑制VSV-IFNβ的溶瘤作用，而当引入抑制剂Ruxolitinib后病毒的抑制效果被解除，在低MOI的情况下病毒也可以发挥很好的溶瘤效果，对比发现Ruxolitinib可以提升溶瘤病毒（VSV-IFNβ）在细胞中的复制。

• VSV-IFNβ ，利用VSV感染可以被I型干扰素应答抑制的机制，改造VSV使其携带IFNβ，这样具有完整IFN通路的正常细胞可以抑制VSV复制传播，而肿瘤细胞具有缺陷型IFNβ信号通路，不能抑制VSV的复制传播，进而达到溶瘤效果。

PD-L1成为关键分子

Ruxolitinib是通过什么途径，促进了VSV-IFNβ的溶瘤效果的呢？研究结果显示在IFN信号通路活性的肿瘤细胞使用VSV-IFNβ后会提高细胞PD-L1的表达，进而产生免疫逃逸。引入Ruxolitinib后PD-L1的表达显著降低。

降低PD-L1表达提升溶瘤效果

小鼠实验模型中，作者测试了LM2小鼠模型（IFNβ信号通路缺陷型），发现联合治疗有提升生存率的趋势；在IFNβ通路缺陷的情况下Ruxolitinib并不会减缓VSV-IFNβ引起的PD-L1升高，与体外实验一致，反推在有完整IFNβ通路的肿瘤中，Ruxolitinib会降低PD-L1的表达；与VSV-IFNβ单独处理组相比，联合处理会引起更多调节细胞浸润到肿瘤组织中，这表明Ruxolitinib可能会提升免疫治疗的效果。

小结与展望

这是一篇目前还在探索中的文章，后续作者可能会继续研究联合治疗对正常细胞的影响，毕竟正常细胞有完整的IFN信号通路去抵抗病毒复制传播，引入抑制剂会不会使正常细胞受损？

另外，最近的研究表明Ruxolitinib会影响肿瘤微环境，免疫检查点抑制剂也会对IFN通路有很好的作用，在文中联合治疗的基础上再引入检查点抑制剂也值得进一步试验研究的。

知识补充

• 水泡性口炎病毒（Vesicular stomatitis virus，VSV） 属于弹状病毒科（Rhabdoviridae）水泡病毒属（Vesiculovirus），是有囊膜的单股负链RNA 病毒，呈子弹状结构,宽约45一100 nm，长约100一400 nm，基因组长约11-12 kb。其特点是复制及跨突触速度快，外源基因表达量超高。

• VSV-IFNβ ，利用VSV感染可以被I型干扰素应答抑制的机制，改造VSV使其携带IFNβ，这样具有完整IFN通路的正常细胞可以抑制VSV复制传播，而肿瘤细胞具有缺陷型IFNβ信号通路，不能抑制VSV的复制传播，进而达到溶瘤效果。然而，研究发现一些肿瘤细胞也具有完整的或部分完整的IFN信号通路，导致前者可抑制溶瘤病毒。

• Ruxolitinib，一种激酶抑制剂,可以抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2，以及PDL1的表达。介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。JAK信号涉及细胞因子受体对STATs(信号转导物和转炉激活的补充，激活和随后STATs定位至细胞核导致基因表达的调控。