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这是一例49岁的患者，发病年龄早于子宫癌肉瘤的中位发病年龄。病灶侵犯深肌层，无脉管癌栓及淋巴结转移 。术后的病理报告为子宫体癌肉瘤（子宫内膜III级与高级别子宫内膜间质肉瘤）。 有关子宫癌肉瘤，可以参阅下文： 一文了解子宫癌肉瘤（uterine carcinosarcoma） 鉴于子宫癌肉瘤的复发率高，即使是早期疾病，因而患者术后进行了紫杉/异环磷酸胺+盆腔放疗的辅助放化疗。 患者做了基因检测，基因检测结果如下： TMB 365.76Muts/Mb 微卫星稳定型MSS POLE P286R 15.9% ， PBRM1 R710*8.7% ，PBRM1 R1160* 6.7% BRCA1 E673* 2.6%，BRCA2 E705* 12.5%，BRCA2 E2599* 15.7% 从基因检测结果看，此例为POLE超突变体，具有非常高的TMB值，同时携带 BRCA1/2同源重组修复基因缺陷，PBRM1失活突变。 超突变POLE基因参与DNA修复和合成，减少基因突变的产生，与免疫治疗反应呈正相关，现已成为泛癌种免疫治疗有效性的Biomarker。据研究，携带POLE/POLD1基因突变的MSS患者，与对照组相比免疫治疗的OS为28个月vs16个月。多因素分析证实POLE/POLD1突变可作为免疫治疗获益的全新独立指标（Biomarker）。 让人颇为遗憾的是，该例患者除了有POLE超突变体以外，还携带有免疫治疗负相关基因突变，JAK1 E609* 突变频率18.5%，突变类型为无义突变；PTEN E299*/R130G失活突变。 此JAK1 E609* 是致病性突变，导致JAK1功能失活。JAK1功能失活突变影响IFN-γ信号通路，而IFN-γ信号通路对免疫抑制剂的响应起重要作用，抑制IFNγ信号通路是免疫抑制剂耐药的机制之一。研究发现，JAK1或JAK2基因的截断突变造成了对IFN-γ的应答缺失，包括对肿瘤细胞抗增殖反应的不敏感。 2018年，Shin等人在《Cancer Discov》发表了《JAK1/2突变介导的对PD-1抑制剂原发耐药》一文。文章认为，JAK1/2功能缺失突变是一种缺乏反应性PD-L1表达和对IFN-γ反应的遗传机制，导致对PD-1阻断治疗的主要耐药性。原因在于JAK1/2下游的干扰素γ受体通路控制着对T细胞具有强大趋化作用的趋化因子的表达，如CXCL9、CXCL10和CXCL11，因此JAK1/2的缺失可能是导致T细胞缺乏浸润的一个重要影响。 动物试验表明，TLR9的刺激可以在缺乏JAK信号的肿瘤中引发强烈的抗肿瘤免疫应答，因为它们仍然可以被抗原特异性T细胞识别和杀死。肿瘤内注射TLR9受体激动剂与NK和CD8-T细胞介导的抗pd-1共同激活固有免疫和适应性免疫，可以克服JAK1 /2敲除抗性。 PTEN失活，会导致PI3K信号通路增强，增加肿瘤免疫抑制因子的表达，导致肿瘤浸润T细胞减少，从而导致T细胞倡导的细胞死亡，导致免疫治疗有效率降低。有研究表明，Bortezomib可以逆转PTEN失活突变的肿瘤细胞的恶性表型。 BRCA1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。在细胞中，BRCA1/2功能丧失会导致自发染色体断裂和对DNA损伤的敏感性。BRCA1/2失活突变毫无疑问适合PARP抑制剂治疗 综合基因检测，建议后续的治疗方案：
POLE超突变体在子宫内膜癌中并不少见，因而同样也见于子宫癌肉瘤，但造物主也常常会捉弄人，给人打开了一扇门却又关上了一扇窗。 |
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