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肠道菌群是当前的一个研究热点，中药研究领域内写基金的小伙伴门注意了，最近有一篇综述值得一读，借鉴其中点子。对不了解这个领域又想赶紧了解下的，也非常值得一读。 下面先介绍一下综述的内容，最后是从投稿到发表的经历，分享给大家。 综述名：Gut microbiota, a new frontier to understand traditional Chinese medicines 发表时间：2019年 在线地址：https://www./science/article/pii/S1043661818318346 综述结构： 图1 论文的整体结构 根据口服中药后，中药分子与肠道菌群的反应过程，论文分为5个板块：
1. 肠道菌群的简单介绍 对于肠道菌群，已有大量文献对其组成和功能进行了介绍。对肠道菌群而言，除了组成之外，其代谢产物在宿主的生理、病理反应过程中具有十分重要的作用。这些代谢产物大致可以分为3类：a，被肠道菌群转化的来源于食物或者药品的成分，比如compound K，是由某些人参皂苷类成分经肠道菌群转化而来；b，被肠道菌群转化的来源于宿主的成分，比如次级胆汁酸，是由初级胆汁酸经肠道菌群转化而来；c，肠道菌重新合成的具有完全不同结构的成分，比如短链脂肪酸（SCFAs），主要由肠道菌群酵解纤维素而来。在该论文中，来源于中药的肠道菌群代谢物被称为肠道菌群转化后的中药分子（Gmt）,另外两种统称肠道菌群代谢物（Gmm）。 2. 中药与肠道菌群的相互作用 中药与肠道菌群的相互作用主要包括：中药改变肠道菌群组成，中药改变肠道菌代谢，肠道菌群代谢中药。作用的结果为产生Gmm和Gmt。 图2 中药与肠道菌的相互作用 2.1 中药为什么可以与肠道菌群相互作用。主要是因为大多数中药口服生物利用度低，口服后中药分子有机会与肠道菌相互接触。另外是因为中药可以调节机体免疫系统，免疫系统可以进一步改变肠道菌组成。 2.2 中药对肠道菌群组成的影响。对具体某一菌而言，分为促进、抑制、杀灭、新定殖。具体过程又分为直接和间接影响。直接主要是直接接触，产生促进、抑制、杀灭的效果。间接作用包括影响肠道pH、肠道通过时间、抗菌物质的分泌（比如IgA和抗菌肽）、肠道粘膜屏障功能、肠道菌的组成和代谢。其中组成方面，可通过改变菌群组成来抵御有害菌的侵入；代谢方面，影响SCFAs的产生也可以抵御有害菌的侵入。 2.3 中药影响肠道菌的代谢。具体来说，通过影响菌群组成和酶活性，可以使某些代谢物含量上升或下降，也可以产生某些新代谢物或者某些代谢物消失。 2.4 肠道菌可以转化中药分子。与肝脏代谢中药产生大极性物质不同，肠道菌主要将中药转化为低极性的物质，这样中药成分更容易被吸收。该过程与酶相关，故影响酶活性的因素比如pH会影响该过程，同时该过程也具有酶反应的一些性质，比如对映选择性。另外，通过转化中药分子，肠道菌还可以影响中药分子的肝肠循环。 3. 代谢物的药理作用以及作用特征。 3.1 Gmm的作用：治疗作用、影响其它物质的PK-PD、其它。 3.2 Gmt的作用：治疗和毒性作用、影响其它成分的代谢等。 4. 肠道菌群，了解中药的新前沿 4.1 肠道菌群与中药的作用机制。具体来说，目前涉及机制研究主要目的包括鉴定对疗效有贡献的细菌物种和代谢物。但目前这方面的研究多数不够深入。 4.2 肠道菌群可以解开中药口服生物利用度之谜。低入血浓度和有效性一直是中药的一个谜，肠道菌群可以部分解开这个谜。肠道菌群可以将中药转化为生物利用度更高的物质，或者代谢为结构完全不同但具有疗效的物质，或者通过除代谢物途径之外的其它方式产生药效。肠道菌的研究也挑战了中药活性成分的概念，以往认为中药多糖由于不能直接被吸收而没有活性，导致中药制剂大多数在制剂过程中将中药多糖除去。近年来发现中药多糖如灵芝和虫草多糖可以通过调控肠道菌而发挥治疗肥胖的作用。 4.3 肠道菌群与中药配伍理论。 配伍是中药应用理论的重要组成部分，目前有多种途径解释中药的配伍理论，比如通过网络药理学或者代谢组学。最近，又多了一条从肠道菌方面解释中药配伍理论的途径。比如独参汤中多糖可以gaib 肠道菌群，肠道菌群进一步的可以影响人参皂苷的吸收。比如十八反的甘草-甘遂可以影响肠道菌群的组成。 4.4 肠道菌与中药的“精准医学” 传统中药主要通过临床医生对每个病人望闻问切后开汤剂使用，与现在的精准医学思维相同。精准医学通过测量某些指标来指导临床的精准用药。小檗碱可以治疗高脂血症，研究发现不同个体中粪便nitroreductase活性与血液小檗碱浓度成正比，提示nitroreductase活性可以作为小檗碱精准治疗高脂血症的生物学指标。“证”是中医的一个重要概念，肠道菌群变化与中医的某些“证”相关，比如脾气虚，脾阳虚等。这也和最新的“肠型（enterotypes）”这个概念有异曲同工之处。 4.5 其它。 具体见图3 图3 肠道菌群在哪些方面促进了我们对中（医）药的了解以及潜在应用 5. 展望 5.1 研究技术和研究方法 5.2 连接传统中医药理论与肠道菌的现代认识。 比如cell等杂志发现寒热等环境会影响肠道菌群，而中药也有寒热属性，这二者之间时候有某种联系？其它比如归经理论与脑-肠轴、肝-肠轴等理论有和联系？等等。 5.3 将菌群知识转化为应用。比如β-glucuronidase可转化中药成分为毒性更强的成分，而有些中药可以抑制其活性，临床上是否可以将可以抑制该酶活性的中药配伍到毒性中药中？又如前面所述，多糖也具有活性，目前很多中成药的质量标准中是否需要加入对中药多糖进行检测这一项？ 总结：该综述融合中药理论，系统总结了肠道菌群在哪些方面促进了我们对中药的理解。该综述中许多观点新颖，尤其是一两句话带过的观点，在设计论文和基金课题申报的时候很具有借鉴意义，建议将原文下载下来仔细研读一番。 下面谈一谈这篇文章从撰写到投稿过程中的经历吧。两年前，接手了关于肠道菌群方面的课题，便开始资料的查找。（其实在课题开展前，便已经对中药以及天然产物和肠道菌群的相关研究有所了解。）查找过程中，发现当时已经有不少关于肠道菌群转化化药和天然产物的综述，而关于研究方法学的讨论较少。因此，最先写的论文版本是关于研究方法学的东西。当时自认为写得很好，投了一个国内比较好的杂志。投出去没多久就送审，审稿意见编辑部早就拿到了，但是拖了大概2个月迟迟不给个最终结果，当时估计审稿有争议。中间催了2次，第一次没反应，第二次催了几分钟后给结果，拒稿。审稿意见是一个小修，一个没明确建议，但可以看出是大修，第三个是拒稿。 然后参照审稿意见修改后投了现在这个杂志。投稿第二天，拒稿！最先吓一跳，但仔细一看，还是有戏的。编辑说这个不像综述，而是观点，建议修改后重投。但没搞清具体要怎么弄，又发邮件问了下主编，主编回复说你那个文章写的像观点，我们是要你改成综述。这下明白了，于是大改。 综述主体内容改成了肠道菌群与中药的相互作用以及肠道菌群在哪些方面促进了我们对中药的理解。改了投过去，也是比较慢，中间催稿，第二天审稿结果出来了，大修。审稿意见主要是综述结构太复杂，看不懂。回头让师妹看了下，师妹觉得确实复杂，脑袋都绕晕了。于是大改，把整体结构又调了下，增加了表格和图片。修回去又等了很久，等不及了，中间又催稿。编辑回复说，慢慢等吧，那就等吧。过了2周，审稿结果出来，小修，主要是有些内容重复，需要精简；另外还有一块地方审稿人没看懂逻辑，觉得被绕晕了，认为应该再改结构。后面认真想了想，第二点是因为审稿人没看懂，于是response中解释了一下，最后也没有对这点意见进行修改。修回后，第5天收到通知，论文接受！ 回想起来，论文从最初撰写到最后接收，花了接近一年的时间。中间多次催稿，至于自己为什么多次催稿，主要是觉得自己这个综述水平还行，这个杂志不要我赶紧找下家，所谓“此处不留爷，自有留爷处”。不过对于水平和杂志相当的论文，如果不着急，最好就不要催了，本来编辑有点意向给修改机会的，一催就可能泡汤。另外，在撰写的时候，要考虑好文章投稿的类型，review, perspective, opinion，还是其它？ |
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