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本文由月月鸟编译，董小橙、江舜尧编辑。 原创微文，欢迎转载。 导 读 酒精性肝病(从轻度疾病到酒精肝和肝硬化)是全世界发病率和死亡率的主要原因之一。在肝脏疾病发展之前，酒精摄入也会导致肠道微生物组群的变化。这些改变随着疾病的进展而恶化，并且可能伴随着疾病进展同时发生。特别是与胆汁酸代谢有关的微生物功能，即使存在肝硬化和酒精肝，也可以调节酒精相关的损伤。微生物群的变化也可能改变大脑功能，而肠-脑可能是降低酒精肝复发风险的潜在目标。已经在酒精性肝病中研究了肠道微生物群，包括益生菌，粪便微生物移植和抗生素，并取得了成功。进一步研究肠-肝的调节是有必要的，因为这些患者中的大多数不是肝移植的候选者。本综述主要关注从酒精性脂肪肝到肝硬化和酒精性肝炎的酒精性肝病患者肠道微生物群的临床研究。 论文ID 原名：Alcohol, liver disease and the gut microbiota 译名：酒精，肝脏疾病和肠道微生物群 期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology IF：17.324 发表时间：2019.01.14 通讯作者：Jasmohan S. Bajaj 作者单位：美国弗吉尼亚联邦大学消化内科，肝脏病学和营养学系 综述内容 前言 全球有330万人死于酒精危害，占全球死亡人数的6％。酒精性损伤是多系统性的，对受影响个体和他们的家人生活质量产生不利影响。酒精性肝病（ALD）是一系列疾病，从无症状的肝脏脂肪变性到纤维化，肝硬化和酒精性肝炎的发展（图1）。酒精使用障碍患者（AUDs）定义为男性每天饮酒消费> 3次，女性每天饮酒> 2次，ALD和肝硬化是最常见的死因。酒精会导致多个末端器官受损，主要是肝脏，肠道和大脑。然而，由于酒精或与酒精有关的伤害导致的终末器官的损害是非常个性化的并且不可预测。滥用酒精的患者中约有20-30％会发生肝脏损害，甚至会发生肝硬化或酒精性肝炎。从无症状性肝脏脂肪变性到晚期ALD的进展风险受酒精滥用，遗传因素和持续时间的调节。然而，在过去几年中进行的研究已经开始证明肠道微生物群在这一进程中的作用。因此，研究肠道微生物的进展和ALD进展是一个相关的目标。本综述主要关注酒精，肝脏疾病和肠道微生物群之间相互作用的人体研究，以评估在该领域临床研究中临床工作的转化。 图1.酒精性肝病（ALD）的范围从无症状的脂肪变性和纤维化到肝硬化，酒精性肝炎的发展。 治疗ALD目前现状 目前对ALD的治疗取决于ALD的阶段和治疗的可接受性，安全性和耐受性。无论疾病的严重程度如何，治疗的目标是通过确保持久的戒酒来预防损伤的发生和发展。 在肝硬化的晚期阶段，除了戒酒之外，主要是用于肝硬化并发症的治疗策略，例如控制腹水，治疗和预防肝性脑病复发和静脉曲张出血以及监测肝细胞癌。在大多数情况下，在肝脏移植之前还需要监督酒精禁欲。没有禁欲，预后一致性差，这在酒精性肝炎患者中最为明显。在这些人中，继续饮酒的患者的死亡率比停药的患者高出近50％。因此，可能通过靶向肠微生物环境来降低酒精诱导的损伤程度的方法可能是有希望的。 肠道微生物群的组成和功能 人体肠道微生物群由细菌，真菌，古细菌和病毒组成。肠道微生物群的组成具有反应性，并且从出生到老年时显着变化。大多数微生物变异与环境因素（例如饮食和排便频率）有关，与宿主遗传无关。鉴于健康人类中发生的这种广泛变异以及对环境和疾病相关因素的响应，可以标记为失调的肠道微生物组成的特定改变因个体而异。比微生物组合物更具信息性的是肠道微生物功能，其具有直接影响宿主，免疫系统和其他肠道微生物的潜能。已经在人类肝脏疾病的背景下研究的主要细菌产物是脂多糖，也称为内毒素和胆汁酸。特别是生理胆汁酸，在酒精使用障碍患者受到影响，这些变化在没有酒精性肝病的患者戒酒后得到改善。 ALD的肠道屏障 肠道屏障的多层防御，包括身体，体液和免疫成分，都可能受到酒精的影响。在患有大量肝纤维化的患者中，肠道微生物变化与肝损伤同时发生，内毒素产生增加和原地细菌类群减少，其继续通过在肝硬化中积极饮酒直至患酒精性肝炎。 ALD中的肠-肝 约15-20％的患有酒精使用障碍的患者发生ALD。尽管已经提出肠道微生物群的变化有助于ALD风险的这种异质性，但研究结果却不尽相同。然而，有新的证据表明，抑郁症和其他精神疾病以及昼夜节律的变化可能在ALD进展中起作用，这可能会相互作用并混淆微生物菌群以及不利于改变肠道通透性。此外，微生物差异的总体分布显示，患有或未患有ALD的患者之间存在重叠。从微生物的角度来看，我们目前的知识不能区分早期ALD患者和未患ALD患者，或者确定未来ALD可能恶化的患者。因此，为了与酒精损害的多器官效应保持一致，肠-脑对于表征患有AUD和ALD的患者是重要的。 肝硬化和肝炎的肠-肝 随着肝硬化和酒精性肝炎的发展，ALD的发展最为严重。除了临床结果非常差，包括感染，高压并发症和急性慢性肝功能衰竭增加外，这些患者还有其微生物群组成和功能的明显变化与肝损伤的发生和发展有关。 在酒精性肝硬化患者中，有三种典型的临床表现方式：戒酒但没有酒精性肝炎的患者，仍然饮酒但没有酒精性肝炎的患者和酒精性肝炎患者，这些患者最近或现在饮酒（图1）。研究结果表明，尽管禁欲，酒精相关的肠道微生物群损害仍在继续，这也延伸到肠-脑，因为这些患者也有持续的认知障碍。 继续饮酒的肝硬化患者的生态失调恶化，粪便，结肠和十二指肠粘膜的微生物群中的原生分类群和功能较低。与对照健康个体或戒断的肝硬化患者相比，这些变化伴随着饮酒肝硬化患者的胆汁酸形成和胆汁酸的肠肝循环增加（图2,3）。继发性胆汁酸的增加可以影响细胞膜稳定性，使已经受损的肠屏障恶化并最终将与酒精相关的损伤传播至肠-肝。在饮酒的肝硬化患者中，与炎症和酒精代谢相关的细菌基因的表达增加。 图2：ALD患者中血清和粪便胆汁酸的变化。在肝硬化恶化期间，粪便胆汁酸水平降低，血清胆汁酸水平升高。粪便胆汁酸池在失代偿期肝硬化中的二级胆汁酸水平降低。对于滥用酒精但没有酒精性肝炎的肝硬化患者，尽管肠肝胆汁酸循环完整，但总胆汁酸和二级粪便胆汁酸水平仍有增加。一旦患者出现酒精性肝炎，胆汁淤积就会恶化，血清胆汁酸水平升高，粪便胆汁酸水平降低，包括二级胆汁酸。ALD，酒精性肝病; DCA，脱氧胆酸; LCA，石胆酸。 图3:酒精性肝炎前肠-肝的变化。a：酒精摄入直接影响肠道屏障和肠道微生物群，并促进炎性细胞因子和内毒素进入肝脏的增加。b：原发性胆汁酸由肝脏由胆固醇合成，然后在分泌到十二指肠腔之前与牛磺酸或甘氨酸缀合。FGF19，成纤维细胞生长因子19; FXR，法呢醇X受体; REG3A，再生胰岛衍生蛋白3α; REG3B，再生胰岛衍生蛋白3β。 ALD的代谢组学变化 与患有肝硬化的患者相比，酒精性肝炎患者显示与氧化应激相关的血清代谢物水平和生物能量学的变化有关，还观察到微生物群相关胆汁酸和苯甲酸代谢物的血清水平的变化。15种个体代谢物的水平与酒精性肝炎相关。因此，除了SCFAs，胆汁酸和内毒素之外，肠道微生物群相关代谢物除了微生物组成外可能与ALD进展相关。 ALD中的非细菌微生物群变化 重要的是要认识到肠道中微生物群的非细菌成分，如真菌，可以影响ALD患者的进展，发病机制和临床结果。对于有感染的酒精性肝硬化和酒精性肝炎患者，应该高度怀疑真菌病因。 ALD中的肠-脑轴变化 肠-脑轴是几种疾病的重要概念。考虑到酒精的成瘾性，正在研究预防酒精成瘾的替代策略。大脑从急性中毒到人格和行为的变化，再到痴呆症，在肝硬化和晚期肝病患者中，营养缺乏和肝性脑病的附加效应可能进一步恶化患者的脑储备和功能（图4）。酒精使用障碍也会影响肠-脑轴，这可能加剧进一步的酒精滥用和情感障碍，加速肝性脑病的发展。 图4：酒精滥用改变了肠-脑轴。 ALD中的微生物相关疗法 由于许多ALD患者不适合肝脏移植，并且不愿意或不能戒酒，因此需要其他改善的方法。基于越来越多的证据证明肠道微生物群可能是一个相关的治疗靶点。如接入双歧杆菌和植物乳杆菌，接受益生菌的患者降低血清AST和ALT水平并增加乳杆菌属的相对丰度。 未来展望 ·肠道微生物群在确定为什么某些患者有酒精相关损伤表型和其他患者的作用不受影响。 ·确定肝脏疾病自然史中的特定点，尽管戒酒，微生物的变化依然存在。 ·确定改变的肠-脑轴在促进酒精性肝病复发，误用和其他情感障碍中的作用。 ·微生物群的功能变化，包括胆汁酸，可能成为未来肠道微生物定向治疗的有希望的来源。 ·需要关注小肠的作用和人类酒精性肝病中的非细菌微生物变化。 ·需要进行更大规模和长期的临床试验，重点关注肠道微生物，将其转化为实践。 结 论 肠道微生物群与酒精患者肝损伤的发展和传播错综复杂地联系在一起。有证据表明，人体肠道微生物群的特定变化可以通过改变微生物功能，尤其是胆汁酸代谢来加速这种损伤。需要进行大规模和长期临床试验，以充分将这些微生物发现转化为实践。小编在此提醒您：健康千万条，身体第一条。喝酒不克制，亲人两行泪。
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