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“第六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议”上，上海交通大学附属第一医院肾内科袁伟杰教授受邀与参会的感染科、消化科、肝病科医生分享了肾内科医生关于HBV相关肾炎的治疗观点。 流行病学 在HBV感染者中，肾脏损伤患者并不少见，但是国内缺乏此方面的流行病学调查，因此目前没有具体的数据。 袁教授引用了法国Amet等的一项流行病学调查结果，来警示临床需要关注HBV相关肾炎的治疗。Amet等的研究为一项前瞻性、多中心、横断面研究 （HARPE研究），2014年发表于Liver international杂志。该研究结果显示，在有血清肌酐（SCr）数据的233例患者中，45.5%的患者为慢性肾脏疾病1期[肾小球滤过率 （eGFR）<90mL/（min·1.73 m2）-1]；在有eGFR及尿检结果的113例患者中，慢性肾脏疾病1～3期者为64.6%。 致病机制 最早，循环中免疫复合物沉积学说被认为是HBV相关肾炎的机制。随研究的深入，病毒直接损伤机制和免疫系统异常也被认为是致病机制。目前，普遍的观点认为，HBV相关肾炎为综合机制的结果。 治疗方法和难题 基本原则和方法 脏科的疾病表现以血尿、蛋白尿为主，HBV相关肾炎也是如此。袁教授说，在肾内科HBV相关肾炎的治疗很棘手，一旦出现蛋白尿，HBV相关肾炎与原发性肾 脏疾病的治疗完全不同。治疗的基本原则为降低蛋白尿、延缓肾脏疾病进展。具体的治疗方法包括四个方面：①抗病毒药物：竞争性抑制HBV DNA聚合酶，缓解蛋白尿；②糖皮质激素：抑制免疫和炎症反应，减少蛋白尿；③免疫抑制剂：选择性抑制T、B淋巴细胞复制和抗体产生；④对症治疗：利尿、 提高胶体渗透压。 治疗难题一：免疫抑制剂的双向作用 袁教授对两种药物治疗提出警示，他说，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗HBV相关肾炎就如同“走钢丝”，因为这两类药物在发挥免疫抑制作用的同时还存在HBV 复制的风险，一旦增加了HBV复制，除HBV对肾脏损害加重外，最大的危害是可能导致暴发性肝坏死。如何平衡免疫抑制治疗的双重作用非常困难，这是肾脏科 医生治疗HBV相关肾炎的第一个难题。 抗病毒治疗作为HBV相关肾炎的第一道防线，其疗效已经获得了临床研究的验证。一项荟萃分析纳入6项研究，以蛋白缓解率和病毒清除率作为主要终点，评估 HBV相关肾炎接受抗病毒治疗的疗效。结果证明，不论是成人患者还是儿童患者接受抗病毒治疗后，蛋白完全缓解率与部分缓解率之和均增加，且病毒抑制率也达 到了满意的程度。这一荟萃分析结果为临床单纯应用抗病毒药物治疗HBV相关肾炎提供了理论依据。 实际上，临床治疗HBV相关肾炎并非单纯应用抗病毒治疗。一些轻症、中度蛋白尿且无严重并发症的患者应用单纯抗病毒治疗可获得好的疗效。但是对于大量蛋白 尿、低白蛋白血症的患者，单纯抗病毒治疗的疗效并不显著，这部分患者需要抗病毒药物与免疫抑制剂的联合治疗。Zheng等的一项荟萃分析证明，抗病毒药物 与免疫抑制剂的联合治疗能够降低蛋白尿，并增加血白蛋白浓度。 《中国慢性乙型肝炎防治指南》中有关于化疗和免疫抑制剂应用患者的抗病毒治疗时机建议：①若HBsAg阳性，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷（酸）类似物；②对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或者大剂量免疫抑 制剂或细胞毒药物治疗时，应密切检测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。这两条建议是目前肾脏科医生治疗HBV相关肾炎患者时所遵循的抗病毒治疗时机。 同样，肾脏科医生给予HBV相关肾炎患者抗病毒治疗的疗程和药物选择也按照《中国慢性乙型肝炎防治指南》中的相关建议，具体包括：①基线HBV DNA<2000 IU/mL的患者，在完成化疗或者免疫抑制剂治疗之后应当继续抗病毒治疗6个月；②基线HBV DNA>2000 IU/mL的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准；③对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定；对于预 期更长的患者，应优选恩替卡韦或阿德福韦酯；④IFN有骨髓移植作用，应当避免选用。 治疗难题二：抗病毒药物的肾脏损伤 肾脏科医生治疗HBV相关肾炎患者时，需要面对的第二个难题是，需注意核苷（酸）类似物长期应用的肾脏安全性问题，需要评估药物的抗病毒疗效与肾脏损伤，选择合适的药物。研究显示，肾脏损伤最多的见于两种核苷酸类似物--阿德福韦酯和替诺福韦酯。 APASL和EASL指南中对于此类药物的应用给予了特别的监测和治疗推荐：①在抗病毒治疗过程中，若使用替诺福韦酯或阿德福韦酯，应监测肾功能；②阿德 福韦酯或替诺福韦酯治疗HBV感染过程中，应密切注意其对近端肾小管的损伤和其骨骼毒性；③服用肾毒性药物的患者和服用替诺福韦酯或阿德福韦酯（10 mg/d）的患者，需适当监测肾毒性和调整药物剂量；④伴有肾功能不全或肾功能衰竭的乙型肝炎患者，其接受抗病毒治疗的适应证与肾功能正常者类似；⑤由于 目前所有的核苷酸类似物都是经过肾脏排泄，所以GFR<50 mL/min的患者应减少其药物剂量；GFR 30～49 mL/min，剂量减半或隔天服药；GFR 10～29 mL/min者隔2日服药；透析患者应于透析后服用一次药物。 报告最后，袁教授对HBV相关肾炎的治疗做了概括总结，提出了以下4点：①必要性：在激素及免疫抑制剂治疗肾病前，预防性抗病毒治疗对隐匿性乙型肝炎有 利；②有效性：核苷（酸）类似物对乙型肝炎相关肾炎的治疗有效；③选择性：应根据患者肾功能状态决定核苷（酸）类似物的种类、剂量，并进行调整；④保护 性：密切监测小球及小管功能，并进行调整。 （文章整理自上海交通大学附属第一医院袁伟杰教授的演讲幻灯） |
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