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值此世界肾脏日来临之际，2019 KDIGO肾小球疾病的管理和治疗第二部分中文版郑重发布，以享同道。 第一部分链接： 2019 KDIGO：肾小球疾病的管理和治疗（第一部分） 2017年11月，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）召集多名研究肾小球疾病的专家，讨论了自2012年KDIGO肾小球肾炎指南发布以来的新进展和新见解。会议期间，专家组就肾小球疾病发病机制、生物学标志物和治疗策略方面的证据展开了讨论，明确了共识和存在争议的领域。本文概述了原发性足细胞病、狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关肾炎、补体介导的肾脏病、有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病的讨论意见。 2012年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）首次发布了肾小球疾病指南。但近年来，随着学者们对肾小球疾病发病机制认识的显著提高，新的诊断生物学标志物进入临床领域，以及诸多新治疗方法在临床试验中得到评估。因此，来自不同学科(肾脏学、病理学、风湿病学、儿科)和组织(学术界、制药业)的大约100名专家于2017年11月17日至19日召开了讨论会。其目标是评价肾小球疾病管理和评估方面取得的进展，评价对疾病认识的缺陷，重新审查了目前的指南推荐，明确了更新的研究建议，会议还特别鼓励专家们就肾小球疾病最具争议的方面展开讨论。 本文是2篇报告中的第二篇，总结原发性足细胞病、补体介导的肾小球病、狼疮性肾炎（LN）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性肾炎和有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病。 工作组考虑了每个疾病的术语、发病机制、生物标志物、治疗和未来研究建议。所以，这两个会议摘要为2018年8月启动的指南更新奠定了基础。 ★ MCD和FSGS ★  术语 “微小病变”（MCD）和“局灶节段肾小球硬化症”（FSGS）仍然相关。尽管MCD和FSGS可能有病理生理重叠，但光镜下发现局灶节段性硬化对诊断和预后评估都很重要。为了通过肾活检区分MCD和FSGS，肾组织中至少需要20个肾小球，而且有肾组织检查仅表现为MCD，以后发展为FSGS的可能。儿童肾病综合征，对强的松治疗应答者，通常可不进行肾活检，可以根据强的松治疗的应答和复发时间进行分类。专家们一致认为，儿童“激素敏感”和“激素抵抗”型肾病综合征的命名在临床上有指导意义，儿童大多数”激素敏感”型特发性肾病综合征的病理类型是MCD，该类型对治疗的应答通常比肾活检组织学更具预后评估价值。 “原发性/特发性FSGS”，是指未知渗透因子引起的FSGS。而遗传性、适应性(某些肾单位减少的情况)、药物诱导和病毒诱导的FSGS不属于原发性FSGS。原发性FSGS常以急性发作的大量蛋白尿和肾组织学弥漫性足突消失为特征。其他FSGS亚型通常表现为中度蛋白尿和节段性足突消失。未来还需要进一步努力，依据发病假说明确FSGS亚型的致病机制。 MCD和原发性/特发性FSGS发病机制 40多年前已有人提出，T细胞功能失调在MCD发病中扮演着一定角色。而最近B细胞的致病作用也逐渐被重视，免疫吸附和B细胞耗竭可诱导MCD缓解，则有力地支持了这一观点。 到目前为止，没有一个循环渗透因子在原发性FSGS致病机制中得到独立验证。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体可能是慢性肾脏病预后的新型生物学标志物，但似乎不能作为疾病诊断的生物学标志物或FSGS渗透因子。 心肌营养素样细胞因子-1属于白细胞介素6细胞因子家族成员，可能是FSGS渗透因子。FSGS患者血浆中发现存在心肌营养素样细胞因子-1，而且心肌营养素样细胞因子-1能降低足细胞nephrin的表达。复发性FSGS患者，其浓度高达正常人的100倍。血管生成素样4是一种分泌性糖蛋白，在MCD实验模型和患者血清及足细胞表达中明显上调，说明该生物学标志物可能与激素敏感性肾病综合征相关。 有学者认为，MCD/FSGS可能由感染等良性事件诱导足细胞CD80（B7-1）表达介导。然而，目前还无法证实MCD/FSGS足细胞CD80过表达。也有学者提出，肾小球壁层上皮细胞在FSGS组织学亚型的发病机制中可能发挥了作用。 生物学标志物与预后预测 目前临床上还没有可用于MCD或FSGS的生物学标志物。FSGS哥伦比亚组织学亚型分类可支持管理决策，有助于预测治疗反应和预后，但它还不能成为明确的潜在疾病机制。肾活检样本肾小球壁层上皮细胞活化标志物染色，可提高硬化病变识别的敏感性，有利于鉴别原发性FSGS和MCD。此外，肾活检样本蛋白质组学分析也可能为其提供相关信息。 基因检测 儿童肾病综合征和成人FSGS基因检测存在争议，但先天性和婴儿型肾病综合征（＜1岁儿童）或2岁以下儿童激素抵抗型肾病综合征、肾病综合征伴其他综合征特征或家族有关激素抵抗型肾病综合征/FSGS患者应考虑进行基因检测。更有争议的是，25岁以下患者多达30%存在单基因突变。因此，应该根据患者的特征和目前认识，针对相关基因进行检测。与会专家一致认为，高危载脂蛋白L1基因型在肾小球硬化发生发展中的作用仍处于研究阶段，目前数据仍不支持其用于指导临床决策。虽然基因检测可用于临床试验的纳入和分层，但生物样本需要定期采集，并征得患者同意后才能进行基因分析。需要强调的是，患者进行基因分析前，应先解决伦理问题。 治疗 一般治疗 免疫调节是渗透因子导致原发性/特发性FSGS的一线治疗；而其他FSGS亚型，控制血压和纠正肾小球血流动力学异常的疗效更好，如肾小球高压(适应性FSGS)，或其他特异性干预措施。基因突变导致的FSGS应用免疫调节治疗仍存在争议，部分患者虽有不同程度的缓解（报告罕见），但可能存在反映或未反映治疗策略的非免疫调节作用参与。确定致病性突变后，治疗应包括针对具体突变的特定治疗(如辅酶Q-10、维生素B12)、抗蛋白尿治疗和迅速终止早期没有应答的免疫抑制治疗。 儿童 因为儿童肾病综合征肾组织活检大约80％表现为MCD，以及剩余患者大部分对糖皮质激素治疗应答，因此与会专家一致认为，目前尚无数据可质疑儿童肾病综合征首先使用糖皮质激素治疗的策略，除非患者＜9-10个月。由于激素抵抗型肾病综合征和FSGS的发病率随年龄增长而增加，因此，建议年龄＞12岁儿童肾病综合征患者在治疗前进行肾活检。最近的随机对照试验显示，不支持儿童激素敏感型肾病综合征激素暴露时间超过8-12周。 定义了激素抵抗型肾病综合征，但对糖皮质激素最短持续治疗时间仍存在争议。2012年KDIGO指南建议，确定为儿童激素抵抗型肾病综合征的患者，使用糖皮质激素至少8周。与会专家虽然没有达成共识，但认为有必要确定一个全球公认的“激素抵抗”定义，以有利于（有可比性）未来临床试验的开展。 复发性肾病综合征每日小剂量糖皮质激素比隔日剂量维持缓解的希望更大，而频繁复发性肾病综合征应考虑其他免疫抑制剂治疗。虽然研究数据支持使用环磷酰胺（CYC）、左旋咪唑、霉酚酸酯（MMF）、钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）和利妥昔单抗（RTX），但药物精确选择的顺序尚不明确。有研究支持RTX可用于早期儿童激素依赖性肾病综合征的治疗，其作用机制是B细胞耗竭，但尚未证实RTX对足细胞有直接作用。随后的分析研究表明，血清/血浆浓度-时间曲线下面积最大MMF维持缓解儿童肾病综合征与CNIS相同，但需要随机对照试验进一步证实。 肾病患者无论免疫抑制与否，感染风险都很高。2012年KDIGO指南推荐儿童肾病患者接种疫苗，但没有强调乙型肝炎筛查和疫苗接种的重要性，尤其未提及接受B细胞耗竭治疗的儿童。根据专家意见，疫苗接种也应包括脑膜炎球菌疫苗。 成人 鉴于可能的药物毒性，建议成人FSGS或MCD一线治疗：大剂量糖皮质激素最少持续16周，尚有争议。但支持其他免疫抑制剂为一线治疗或联合小剂量糖皮质激素干预证据不足。与会专家一致认为，经常复发或糖皮质激素依赖性成人MCD，CNIs或CYC应继续作为二线药物。尽管只有观察性证据，RTX仍是一种新型成人MCD的二线治疗药物。建议将CNIs和MMF分别作为FSGS二线和三线治疗药物。目前有以下2项随机对照试验开展了相关研究：①研究RTX在成人MCD中的价值（利妥昔单抗与持续糖皮质激素治疗特发性肾病综合征疗效的比较，NCT03298698）、②CD80抑制剂（无论CD80在足细胞表达如何）阿巴西普治疗MCD和FSGS（评估阿巴西普治疗成人和6岁及以上儿童由于局灶节段性肾小球硬化或微小病变引起大量蛋白尿安全性和有效性的初步研究，NCT02592798）。 未来研究 临床试验非常重要，尤其在区别原发性和继发性FSGS、以及纳入治疗有效患者的研究方面。免疫治疗应以原发性FSGS为主，而抗纤维化治疗则可纳入各种类型FSGS。2012年指南建议的相关内容不再赘述。 ★ 膜增殖性肾小球肾炎 ★ 术语和诊断 术语“膜增殖性”肾小球肾炎（GN）体现了肾小球损伤的组织学价值，但随着对C3肾病(C3G)和有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病(MGRS)(副蛋白相关肾脏病) 认识的不断提高，发现基于发病机制和损伤的命名很必要，因为这些特定病因的组织学损伤不完全是膜增殖性GN。因此，新指南应该强调GN的诊断方法，既考虑病理机制又重视肾组织损伤，见Table 1。将来依据这种命名规则，指南可能淘汰膜增殖性GN术语，而将其作为一个独特的GN类别。以下讨论强调了该框架下存在的争议，包括疾病机制重叠、常见肾活检特征难点以及一些疾病分类仍归于“特发性”等不可避免问题。 应用非常规组织学技术，包括链霉蛋白酶揭示隐藏表位、C4d染色鉴别C3G源于Ig介导还是感染后GN、以及DNA J同源B亚家族成员9（DNAJB9）染色有助于诊断纤维性GN并可能深入认识膜增殖性肾小球肾炎样GN的发病机制，但这些技术大多需要进一步验证。 C3肾病 发病机制 C3G是补体异常活化、沉积和/或降解障碍引起。最近的共识（C3肾病共识.Kidney Int.2013）和KDIGO讨论会报告(非典型溶血性尿毒症综合征和C3肾病：KDIGO讨论意见.Kidney Int.2017)概述了C3G发病机制。 虽然专家们普遍认为，人体和动物研究数据支持补体在疾病过程中的作用，但大多数情况仍难以证实单核苷酸变化或C3肾炎因子的因果关系。由于肾活检诊断标准的差异，目前发表的研究数据和解释令人费解。鉴于靶向抗补体药物已用于临床，解决这些争议尤为重要。 生物学标志物和预后预测 KDIGO讨论会报告总结了生物学标志物在C3G诊断和管理中的作用，但可溶性C5b-9水平等生物学标志物预测治疗应答的作用尚不清楚。生物学标志物的临床意义如何？能否用于诊断评估仍然存在争议。动态检测补体系列还需要进一步研究。C3G检测副蛋白也越来越受到重视。 治疗 KDIGO讨论会报告总结了C3G治疗，这些结论主要来自病例报告和回顾性系列病例研究。没有对其自然病史全面认识是C3G治疗的重要缺陷。目前治疗策略，是源于其他肾小球疾病的经验推测, 最佳治疗持续时间仍不清楚。指南侧重于抑制已知途径（炎症或终末补体活性）、靶向药物（抗增殖药物或终末补体阻滞剂）治疗。2项回顾性系列病例研究表明，MMF联合糖皮质激素治疗活动性疾病很有前景，但在基线严重的肾脏病系列病例研究中未取得疗效。最近1项回顾性系列病例研究发现，C3G伴单克隆丙种球蛋白病患者，与保守或免疫抑制治疗相比，靶向单克隆治疗血液学和肾脏应答率以及肾脏存活率更高。 有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 发病机制 临床前期以及临床研究已经阐明部分副蛋白相关肾脏病的发病机制。如重链沉积病由截断的Ig重链即第一恒定区缺陷（CH1缺失）引起。截断重链特殊的理化特性可能解释其肾脏趋向性。大部分重链沉积病存在潜在的浆细胞克隆但不符合多发性骨髓瘤诊断标准（即MGRS），并且可在血清和骨髓中发现截断重链的证据。 MGRS致病性Igs来自浆细胞或B细胞克隆，靶向致病性克隆治疗可能改善患者预后，但致病性克隆常常检测不到。因此，国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病研究组推荐，所有副蛋白相关肾脏病要进行血液学评估如骨髓活检。但未检测到循环副蛋白的患者，骨髓组织评估的价值还不清楚。 生物学标志物和预后预测 多发性骨髓瘤和轻链型淀粉样变，实现血液学应答（循环副蛋白水平改善）与总体和肾脏存活率提高有关。而肾功能和蛋白尿稳定或改善可能与肾脏长期存活有关。近来有MGRS治疗血液学应答重要性的新研究发表，但尚不清楚除肾小球滤过率（GFR）和蛋白尿外，如何监测未检测到循环副蛋白的MGRS患者。 治疗 国际肾脏和单克隆丙种球蛋白病研究组根据专家意见发表了MGRS管理方法。危险分层基于肾功能不全和蛋白尿，治疗策略采用直接靶向克隆治疗，类似于多发性骨髓瘤和淋巴瘤治疗方法（即化疗方案、自体干细胞移植）。1项大型回顾性系列病例研究发现，与既往研究相比，单克隆Ig沉积病基于硼替佐米的治疗方案血液学和肾脏应答率更高，而且肾脏存活期延长。如前所述，与其他免疫抑制或保守治疗策略相比，靶向克隆化疗可改善副蛋白相关C3G血液学和肾脏预后。 未检测到潜在克隆的MGRS是否治疗存在争议，但最近的非对照研究表明，这些MGRS获益于经验性化疗。建议MGRS多学科参与，按类肿瘤肾脏病进行管理。  丙型肝炎相关肾小球肾炎 CKD-丙型肝炎预防、诊断、评估和治疗KDIGO临床实践指南总结了丙型肝炎相关肾小球肾炎治疗策略（Table 2），但这些治疗策略需要验证。丙型肝炎相关肾小球肾炎实现持续性病毒学应答后，冷球蛋白血症血管炎（有或没有肾脏受累）仍可发生或持续存在，这是否提示B细胞仍持续产生致病性免疫复合物，需要进一步研究。 纤维性GN 肾活检组织免疫组化染色DNA J同源B亚家族成员9是鉴别纤维性GN敏感而特异的生物学标志物。DNA J同源B亚家族成员9在发病机制中的作用尚不清楚。治疗纤维性GN的研究数据以各种治疗策略的小规模研究为主，尚未形成最终结论。 未来研究 确定C3G、免疫复合物GN和有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病管理方案的关键性研究方向概述于Table 3。补充表S2概述了应重新审议的2012年指南建议（未列出）。 ★ 狼疮性肾炎 ★ 术语 LN组织学分类由国际肾脏学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）确定，但该分类没有考虑肾小管间质损伤、血管病变和足细胞病变。伴肾小管间质损伤、血栓性微血管病（TMA）和肾脏血管炎的预后更差。ISN/RPS分类没有对疾病活动度和慢性化程度充分量化，其描述性分类缺乏明确的预后评估价值。目前迫切需要基于证据的分类方法，以更好地确定III/IV型LN与临床相关的亚型，如节段性坏死性病变的意义；以及LN活动性和慢性化指标，以便更准确地甄别哪些患者可能受益于免疫抑制治疗。最近，主要由肾脏病理学家组成的国际工作组提出了ISN/RPS关于LN组织学分类的更新意见（Kidney International.2018），以解决目前分类的局限性。 根据系统性红斑狼疮国际临床合作组（SLICC）系统性红斑狼疮（SLE）诊断标准，抗核抗体或抗双链DNA阳性，LN符合免疫复合物GN则足以诊断SLE。验证性研究队列证实，与美国风湿病学会（ACR）分类相比，SLICC诊断标准敏感性更高而特异性相似。但SLICC标准用于免疫复合物GN队列研究表明，与ACR标准相比特异性降低，一些患者被错误地诊断为SLE。尽管如此，SLICC诊断标准给狼疮样疾病患者贴上的“SLE”标签，可能有助于管理疾病以及保险和药物治疗。 发病机制 LN发病机制涉及遗传、表观遗传、免疫调节、激素和环境因素。多基因多态性与SLE和/或LN风险增加有关，许多涉及免疫细胞和免疫调节通路。但目前没有发现基因检测明显的临床获益。不过，识别基因多态性有助于深刻认识LN的发病机制。携带载脂蛋白L1（APOL1）危险等位基因的非洲裔LN患者，功能恶化的风险增加；但APOL1不能常规检测，且APOL1检测的风险和获益尚不清楚。 生物学标志物和预后预测 蛋白尿、血尿、尿沉渣和估计GFR 目前没有单个生物学标志物能够预测SLE患者发生LN以及静止性LN发作。蛋白尿、血尿、尿沉渣分析、血清肌酐(估计GFR)仍较为有限，对LN诊断和治疗应答监测很重要。LN诊断应该通过肾活检证实。 这些生物学标志物也有局限性。重复肾活检发现，蛋白尿缓解和血清肌酐正常肾组织仍可表现为组织学活动。需要进一步评估临床与组织学改变不一致的机制。 1年后蛋白尿是预测肾脏长期预后的最佳生物学标志物。随机尿蛋白/肌酐比值不能精确指导治疗，应该使用24小时尿蛋白定量或基于24小时尿液的尿蛋白/肌酐比值。 抗双链DNA抗体、补体C3和C4、抗C1q抗体检测 抗双链DNA抗体升高、血清补体降低和抗C1q自身抗体水平（如果能检测）结合与SLE肾脏受累密切相关，应该对LN或LN发作风险的患者进行监测。这些生物学标志物可能在LN发作前数月发生变化，但如何预测LN发作需要前瞻性研究验证。 新型尿/血清生物学标志物 LN已发现几种可能的生物学标志物，这些生物学标志物需要通过前瞻性临床试验进一步研究。生物学标志物可能用于精准风险分层、预测发作、确定治疗、监测治疗应答以及预测预后。肾活检组织分子病理学研究可能有帮助。 治疗 抗疟药 所有LN患者均推荐抗疟药物治疗。队列研究和观察性研究表明，抗疟药物降低了SLE发生LN的几率、可能提高了肾脏完全缓解的应答率，还降低了LN进展至终末期肾脏的风险。 糖皮质激素 虽然LN治疗方案中糖皮质激素的使用非常普遍，但其具有显著的短期和长期不良反应。与不伴肾炎SLE相比，LN患者更容易发生糖皮质激素相关器官损害。中等剂量糖皮质激素并不安全，类似大剂量与许多副作用有关。因此，尽管不可能所有患者都适用，但应在LN维持治疗期间尽量减少糖皮质激素用量(如强的松等效≤5mg/d)。减少或不使用口服糖皮质激素和快速减量治疗LN的方案正在研究当中（Aurinia[公司]Voclosporin治疗活动性狼疮的肾脏应答[AURORA]，NCT03021499；与安慰剂相比两种剂量Anifrolumab治疗活动性增殖性狼疮性肾炎的安全性和有效性[TULIP-LN1]，NCT02547922）。 免疫抑制治疗 虽然以CYC或MMF为基础的诱导缓解方案，仍然是大多数LN患者治疗的金标准，但亚洲已经开展了CNI联合MMF和糖皮质激素治疗LN的研究。1项中国大规模多中心RCT研究，比较了小剂量MMF、他克莫司联合糖皮质激素与每月静脉注射CYC联合糖皮质激素诱导治疗LN后发现，基于CNI的治疗方案24周达到肾脏完全和部分缓解更优，但在后续随访过程中2个治疗组的累积应答率类似。CNI治疗方案在不同种族人群的疗效和毒性正在研究中。由于CNI可通过非免疫机制减少蛋白尿，因此肾活检有助于甄别CNI相关临床试验方案中的免疫应答情况。 维持治疗 诱导后维持治疗通常包括MMF或硫唑嘌呤（AZA）联合或不联合小剂量糖皮质激素，但不清楚应该维持多长时间。近期临床试验的维持治疗时间为3-5年，但不少患者维持治疗达10年。专家建议维持治疗最少3年。1项有关维持治疗脱落研究正在进行（随机MMF治疗系统性红斑狼疮脱落试验[ALE06]，NCT01946880）。但高风险患者（组）应该考虑长期维持治疗（Table 4）。 初步研究表明，RTX强化B细胞耗竭加CYC治疗方案可能避免维持治疗。当然，这个结论必须经大规模研究验证。 完全临床缓解可能要考虑缓慢地撤减免疫抑制治疗，而重复肾活检有助于识别持续性临床静止但组织学活动的患者。减少或终止维持治疗后，应密切监测患者复发情况。 难治性LN 如果LN对标准诱导治疗（CYC或MMF）没有应答，应该考虑是否为难治性LN。难治性LN管理建议图示见Figure 1。首先应该评估患者的药物依从性。另外，鉴别LN活动源于慢性病变（瘢痕）还是新发病变需要考虑是否肾活检。最后，MMF诱导治疗LN但仍持续活动,切换为CYC,反之亦然。仍然无效，可以尝试RTX或基于CNI的治疗方案。 特殊情况 V型LN 专家共识认为，V型LN持续性肾病范围蛋白尿应接受免疫抑制治疗，以及部分非肾病范围蛋白尿患者。因此，需要确定免疫抑制治疗可能获益的蛋白尿水平。V型LN初始治疗通常使用MMF，无效则选择CYC。一些专家也建议使用CNI治疗V型LN，RTX也是可以考虑的治疗选择。 TMA 肾活检LN伴TMA可见于抗磷脂抗体/综合征（[APS]，抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I和狼疮抗凝物）、血栓性血小板减少性紫癜、或非典型溶血性尿毒症综合征。治疗应以TMA潜在的病因为指导。血浆置换适用于血栓性血小板减少性紫癜，但难治性APS也可能获益。灾难性APS、血栓性血小板减少性紫癜、补体介导的TMA和移植复发性TMA可考虑抗补体治疗。抗凝仍然是APS的标准治疗，但抗凝对肾损害的影响尚不清楚，许多患者抗凝治疗后肾功能下降。雷帕霉素靶向抑制，增加了APS肾脏病史患者肾移植存活率，但对自体肾脏的影响还需要进一步研究。 妊娠 如果MMF维持治疗的LN患者有妊娠意愿，应该更换免疫抑制剂为AZA，因为MMF有致畸作用。同样，妊娠前应停止使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂。如果不能耐受AZA，可考虑CNI治疗妊娠期LN，AZA可用于重症患者的辅助治疗或V型LN肾病综合征的主要治疗。 移植后 与其他原发性肾小球疾病相比，LN肾移植后具有同等或更好的预后。LN肾移植术后有临床意义的复发＜20%。肾移植后患者应继续服用羟氯喹并接受MMF/基于CNI的免疫抑制治疗方案。LN轻度发作可单独口服糖皮质激素，中度发作应静脉注射糖皮质激素联合增加MMF剂量，伴新月体疾病/重度发作必须静脉注射糖皮质激素联合CYC，CYC治疗同时应持续使用MMF。 儿童起病 LN儿童起病，16岁之前发病需要进一步研究，成人LN试验常常排除了儿童。儿童几乎没有合并症，但由于存在高风险基因疾病表现更严重。增殖性LN儿童的治疗方案、复发管理、治疗策略已有共识。V型LN儿童即使为非肾病范围蛋白尿，也常需要额外的免疫抑制治疗。SHARE倡议近期发表了儿童LN治疗推荐（Ann Rheum Dis.2017.）。 未来研究 由于疾病进程的差异，III/IV型LN应与V型LN分别研究。需要进一步评估V型LN非肾病范围蛋白尿免疫抑制是否获益。还需要进一步验证LN组织学活性指数。LN临床试验组织学评估必须近期(≤3个月) 肾活检，诱导治疗试验至少12个月，复发率评估试验时间更长。患者预后报告应该纳入未来研究中，也需要预后和治疗应答生物学标志物的研究。补充表S3（未提供）列出了2012年指南推荐中应该重新审视的部分。 ★ ANCA相关血管炎 ★ 术语 ANCA相关性血管炎（AAV）代表一组小血管炎，包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性血管炎。也可见肾脏局限性血管炎。肾组织学表现为寡免疫、局灶性坏死和新月体性GN。寡免疫指少量但不是缺乏免疫和补体沉积。 AAV以髓过氧化物酶（MPO-ANCA）或蛋白酶3（PR3-ANCA）特异性ANCA形成为特征，ANCA阴性寡免疫GN罕见，但二者属于同一疾病谱。有证据表明，ANCA阴性寡免疫GN占比可能随不同的ANCA检测方法而发生变化。 GPA或显微镜下多血管炎可能预后不同，血清ANCA（MPO-或PR3-ANCA）或许与之更相关，ANCA预测预后和复发风险可能更优。AAV有遗传因素参与，GPA与显微镜下多血管炎遗传因素差异与其ANCA特异性有关。 发病机制 AAV发病机制涉及遗传、表观遗传、免疫调节、激素和环境因素，但对个体发病者而言，这些因素可能因人而异。AAV风险增加的多态性尤其与人类白细胞抗原系统(免疫调节)和靶抗原(抗PR3病)有关。补体抑制剂的治疗研究已证实补体激活在ANAC相关性肾炎（AAN）发病机制中的作用。 生物学标志物和预后预测 蛋白尿、血尿、尿沉渣和估计GFR 蛋白尿、血尿、尿沉渣、估计GFR和肾活检是诊断和管理AAV的重要临床工具。目前，还没有生物学标志物可以用来预测AAN的发生或发作。 ANCA 虽然连续性ANCA检测不足以改变治疗方案，但ANCA滴度升高和ANCA持续阳性均与AAV复发密切相关，应该谨慎解释其临床意义。AAV复发PR3-ANCA阳性比MPO-ANCA阳性更多见，PR3-ANCA水平或许可以预测复发。 新型血清/尿液生物学标志物 伯明翰血管炎活动评分和血管炎损伤指数利用传统临床和实验室生物学标志物评估血管炎活动，是有价值的研究工具。但传统实验室检测方法不能很好地区分活动性疾病和慢性损伤。利妥昔单抗治疗ANCA相关性血管炎（RAVE）研究的事后分析表明，作为区分活动与非活动性AAV的指标，趋化因子CXC基元趋配体13、基质金属蛋白酶-3和金属蛋白酶组织抑制剂-1比红细胞沉降率和C反应性蛋白更好。日本AAV和快速进展性肾小球肾炎患者诱导治疗缓解（RemIT-JAV-RPGN）研究报告，金属蛋白酶-1组织抑制剂是AAV活动的最佳标志物。尿液可溶性CD163水平也有望用于鉴别活动性肾血管炎。这些生物学标志物需要独立的、理想的前瞻性临床研究进一步验证。
治疗 AAV治疗策略见Figure 2。 糖皮质激素 糖皮质激素广泛用于AAV治疗，通常初始500-1000mg/d静脉冲击1-3天，尤其表现为快速进展性GN的患者。但糖皮质激素单药治疗AAV无效，而且还与明显的短期和长期不良反应有关。补体抑制剂即将成为AAV/AAN治疗的辅助/激素节约方案。 诱导治疗 几十年来，CYC一直是AAV免疫抑制的首选。虽然CYC在AAV管理方面很有效，但因其安全性问题，有必要研究其他替代方案。近期有研究证明，RTX治疗血清肌酐<4 mg/dl（354mmol/l）AAN与CYC诱导/AZA维持治疗同样有效。其他方案包括CYC诱导而RTX维持治疗。目前尚不清楚AAV患者MPO-ANCA阳性和PR3-ANCA阳性治疗方案是否应该有所不同，但RAVE研究事后分析提示，RTX治疗PR3-ANCA阳性AAV优于CYC，而MPO-ANCA阳性AAV与CYC相同。而甲氨蝶呤或硫唑嘌呤维持治疗ANCA相关血管炎（WEGENT）试验和RAVE试验综合分析后发现，MPO-ANCA与PR3-ANCA阳性GPA患者临床差异不显著。与ANCA亚型相比，复发风险与疾病类型的关系更为密切。 AAN GFR中位数<20ml/min/1.73m2，RTX方案（1项比较基于利妥昔单抗方案与标准环磷酰胺/硫唑嘌呤方案治疗活动性ANCA相关血管炎[RITUXVAS]的国际随机开放性试验）糖皮质激素、RTX375mg/m2/周（4周） 静脉冲击CYC 2次随后小剂量糖皮质激素维持与标准糖皮质激素联合静脉注射CYC 3-6个月后AZA维持方案等效。24个月后复合终点死亡、终末期肾脏病和复发，两组没有差异。复发情况：RTX组21%、对照组18%。 维持治疗 AAN缓解后开始维持治疗，一般在诱导治疗后3-6个月内，维持治疗方案由AZA或RTX组成。但AAN维持治疗时间尚未达成共识。维持治疗时间可能不同，取决于潜在的ANCA血清学以及治疗情况，但缺乏充分的研究。 AAN常规治疗方案是CYC诱导和AZA维持，但维持治疗48个月比24个月复发率更低。另外, MPO-ANCA阳性AAN缓解、诱导治疗结束时ANCA阴性，维持治疗时间可能较短。这个结论是基于1项观察性研究：大多数MPO阳性显微镜下多血管炎，在任何维持治疗情况下，给予6次利妥昔单抗单一疗程，平均66个月未复发。但该观察性结论不太可能适用于MPO-GPA。遗憾的是，虽然多项AAV回顾性和前瞻性研究使用RTX维持缓解治疗，但维持治疗甚至诱导治疗的剂量尚无共识（Table 5）。目前还不清楚利妥昔单抗应作为一种固定的治疗方案，还是仅用于B 细胞再现时,不过ANCA相关血管炎缓解过程的两种利妥昔单抗方案的比较性研究正在进行（MAINRITSAN 2,NCT01731561）。 难治性AAN 初始治疗后血清肌酐和/或蛋白尿恶化，首先需要评估患者的药物依存性。其次考虑重复肾活检，以鉴别AAV活动源于疤痕（慢性病变急性发作）还是新发生病变。对于持续活动的AAV，初始治疗应该使用其他标准治疗方案（如更换CYC为RTX，反之亦然）。 特殊情况 血浆置换 AAN伴严重肾功能损害（血清肌酐＞5.6mg/dl[495mmol/l]）和/或弥漫性新月体形成应该考虑血浆置换。血浆置换对AAV伴肺出血也可能有作用。血浆置换联合糖皮质激素治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎（PEXIVAS）试验（NCT00987389）正在进行，旨在研究血浆置换用于肺出血和/或轻度肾功能损害的作用。 儿童起病 儿童AAV应当与成人分开研究，儿童AAV活动和损害评分工具已经建立。儿童AAV肾脏病发生率很高(75%) ，以女性为主(65%，成人为40%-45%)。儿童AAV治疗，目前没有随机对照试验，但有队列研究支持CYC和RTX。 未来研究 未来研究应该进一步探索，生物制剂的CYC节约效应（如抗B细胞治疗）和新药物如补体抑制剂的激素节约效应。 RTX治疗严重肾脏病的临床作用和成本效益以及最佳的维持方案仍不明确。 AAV未来临床试验应进行ANCA亚型分层亚组研究、高风险患者识别（如合并症），以及通过非创伤性生物学标志物鉴别疾病活动还是慢性化。 选择适当的终点至关重要，应在未来研究中加以解决。还需进一步研究确定，评估主要终点的最佳时间和临床试验/随访的最短时间(专家共识建议至少12-24个月)。此外，患者报告还需纳入预后和不良反应。补充表S4概述了应重新审议的2012年指南建议（未列出）。 ★ 结论 ★ 2012年KDIGO首次发布GN指南以来，肾脏病学在疾病定义（如C3G）、诊断改进（如抗磷脂酶A2受体）、鉴别用相关生物学标志物发现（如DNA J同源B亚家族成员9）以及新治疗方案应用（如利妥昔单抗治疗AAN）方面取得了重要进展。但对于任何单一肾小球疾病，仍然缺少一个或多个关键环节——实现疾病的最佳临床管理。专家们新近认识到，考虑治疗无效和以患者为中心的预后对所有肾小球疾病而言非常重要。 KDIGO讨论会的最佳总结——客观评估我们目前在哪里？我们要去哪里？我们需要一张持续前行的路线图。 end |
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