ANCA相关性血管炎肾脏损害，专家结合最新指南提出6个治疗建议！

静修缘心 2023-07-02 发布于北京

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中国患者发病后进展快速，陈楠教授提醒应早诊断早治疗

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）如，肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。这类疾病影响中小型血管，并以多系统器官受累为特征，其中肾脏损害通常最为严重，但并未引起广泛重视。

为帮助我国肾病医生提高临床诊断水平，上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科陈楠教授在首届中国医药教育协会临床肾脏病学专委会年会上，对ANCA相关性血管炎肾脏损害治疗进展进行精彩了演讲。

图1.陈楠教授线上演讲截图

研究背景

近年来AAV患者愈发常见，该病分布于各个年龄段，陈楠教授根据在瑞金医院的工作经验总结：AAV常见于老年群体，是最主要的老年肾脏病之一，并且位居老年患者自身免疫性肾病首位！

AAV发病易累及肾脏，有致死性，检查常见镜下血尿和蛋白尿，伴有肾功能快速进行性丧失。

这些年随着我国检查手段的更新，肾病医师诊治水平也大幅度提高，通过检测ANCA来诊断AAV，准确率约为70%-80%。

检测手段

图2.中性粒细胞示意图

首先应明确ANCA的定义，它们是针对正常人多形核中性粒细胞（PMN）和单核细胞胞浆中不同成分的一组自身抗体。

临床常用两种方法检测：先用间接免疫荧光（HF）法定性，再用酶联免疫吸附法定量。

图3.需要在ANCA阴性的对比下，鉴别P-ANCA与C-ANCA

间接免疫荧光（HF）法——定性

阴性；
胞浆型 C-ANCA（Cytoplasmic ANCA）；
核周型 P-ANCA（Perinuclear ANCA）；
不典型 A-ANCA（Atypical ANCA）。

酶联免疫吸附（ELISA）法——定量、鉴别靶抗原

表1.部分常见靶抗原

诸多蛋白酶中，PR3对应检测C-ANCA，MPO对应检测P-ANCA。

病理诊断

除了定性定量两种方法以外，陈楠教授还强调了重视病理检查结果。

图4.免疫组化

图5.电镜下图片

肾脏器官血运丰富，入球血管和出球血管都是小动脉结构，因此易受累。从上图可以看出AAV为寡免疫复合物沉积，电镜下免疫荧光常为阴性。

鉴别诊断

图6.AAV疾病分布

从图6可以看出，MPA，GPA（WG），ATD相关性血管炎，ANCA阴性血管炎，EGPA（CSS）等疾病均属于ANCA阳性疾病，因此鉴别诊断十分重要。

图7.伯明翰系统性血管炎活动评分（BVAS）^[1]

陈楠教授简单讲解了BVAS评分，从中可以看出肾脏是最高分，再次提示重视AAV疾病中肾脏受累状况，关注ANCA与肾脏之间的关联。

治疗方案

临床疾病有三大原则“早发现、早诊断、早治疗”，这同样适用于AAV。

早期诊断是影响预后的关键，现在的临床医学技术一旦发现ANCA，便可以24小时内诊断是否为AAV，随后患者进入治疗阶段。

近年来AAV治疗方案进步显著，常见有糖皮质激素/免疫抑制剂/生物制剂治疗。

（一）AAV治疗目标

1.提高生存率，减少死亡。

2.保存重要靶器官功能。

3.控制复发。

4.寻找最适剂量，减少药物毒副作用。

（二）专家结合指南提出的6个治疗建议

治疗方案

表2.治疗方案

凭借30多年的诊疗经验，陈楠教授提示临床应用NIH方案应多加考虑，口服环磷酰胺（CTX）剂量过大可能会对患者产生不必要的副作用。因此，陈楠教授更推荐改良方案。

首选药物

关于诱导治疗，2021年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的AAV治疗指南（后称KDIGO指南）有2点建议^[5]：

糖皮质激素联合CTX或利妥昔单抗（RXT）作为新发AAV的初始治疗（1B）。
在GFR明显降低或迅速下降（血肌酐＞354μmol/L）的患者中，支持RXT联合糖皮质激素的证据有限。诱导治疗首选CTX联合糖皮质激素，也可以考虑RXT联合CTX。

相比较其他疾病的治疗效果，陈楠教授指出CTX在坏死性血管炎治疗中有着立竿见影的效果。

表3.选择RXT还是CTX诱导治疗AAV时考虑的因素

药物剂量

表4.免疫抑制剂量的建议

陈楠教授介绍了近年来备受推崇的减量方案相关研究，总体而言，与传统剂量激素相比，低剂量激素对ANCA血管炎患者的治疗效果相当且副作用少。

表5.三项减量方案研究

维持治疗

关于维持治疗，KDIGO指南有5点建议^[5]：

我们建议在诱导缓解后使用RXT或硫唑嘌呤（AZA）联合小剂量糖皮质激素进行维持治疗（1C）。

在CTX诱导后，应使用AZA联合小剂量糖皮质激素或RXT，不联合糖皮质激素预防复发。

在RXT诱导后，大多数患者应给予维持性免疫抑制治疗。

AZA联合小剂量糖皮质激素的最佳疗程尚不清楚，但应在诱导缓解后18个月至4年之间。

RXT维持的最佳疗程尚不清楚，但到目前为止的研究已经评估了缓解后18个月。目前没有对常规使用口服皮质类固醇或免疫抑制剂联合RXT的维持治疗。

阶梯（step-down）或联合疗诱导期、缓解期序贯用药

这一阶段常用AZA、霉酚酸酯（MMF）、RXT等进行治疗。

（1）MMF

此处陈楠教授介绍国外常用AZA，而国内常使用MMF进行维持治疗，她引用数据进行说明。

一项纳入35名抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（ASV）伴中度肾损伤患者（尿肌酐＜500 μmol/L）的单中心随机对照的研究种，18人使用MMF（1.5-2g/d，持续6月），17人使用CTX（0.75-1g/m²，静脉滴注1次/月，持续6月），统计两者BVAS积分并进行比较，发现MMF诱导治疗同样有效^[9]。

（2）RXT

陈楠教授介绍RXT在临床上已应用多年，其用药方案随着研究深入而不断改进。

MAINRISAN——RXT vs AZA：一项纳入115例使用CTX+GC达到完全缓解患者的研究，对比随机服用RXT（第0、2周500mg，此后每6个月500mg）和AZA（2mg/kg/d 12个月，）进行维持治疗的差异，发现RXT组复发率更低^[10]。

MAINRISAN 2——RXT：一项仅使用RCT进行维持治疗的研究，分为RTX固定计划组（RTX 500mg，入组后0d、14d、6m、12m、18m）和RTX个体计划组（RTX 500mg，随后根据每季度CD19和ANCA滴度决定是否强化RTX治疗），治疗28周时，两组复发率无显著差异（17.3% vs 9.9%，p=0.22），只是个体化组使用RTX剂量更小^[11]。

MAINRISAN 3——RTX降低复发率：RTX或安慰剂每6个月输注一次，持续18个月，其主要终点是第28个月的无复发生存期。研究结果：RTX 96%（95%CI，91%至100%）；安慰剂74%（95%CI，63%至88%）。陈楠教授指出，使用标准维持治疗时，坏死性血管炎的复发率很高，而一年2次的RXT延长治疗超过18个月，可以降低AAV复发率^[12]。

肾脏替代治疗

（1）透析

（2）血浆置换（PE）

指征：重症、肾功能快速恶化（血肌酐>500mmol/L）的急进性肾炎（少尿型），合并肺出血-急性肾功能衰竭者。
仍需联合激素+细胞毒药物。

对于病情危重的AAV患者，陈楠教授建议及时进行肾脏替代治疗，但同时强调没有必要所有患者都行血浆置换。

对此，KDIGO指南有2点建议^[5]：

对于需要透析或血清肌酐迅速升高的患者，以及弥漫性肺泡出血且有低氧血症的患者，可以考虑血浆置换。
为ANCA血管炎和抗GBM重叠综合征患者增加血浆置换治疗。

图8.坏死性血管炎治疗的主要建议^[13]

专家总结

ANCA相关性血管炎发病率高，临床表现多样，漏误诊率高，预后差。
ANCA间接免疫荧光联合ELISA法对AAV诊断具有较高特异性、敏感性。尽可能对血管炎患者进行肾活检，提高确诊率。
影响预后的关键为早期诊断和治疗，推荐CTX或RTX联合糖皮质激素用于初始治疗。AZA、MMF和RTX维持缓解疗效确定，AAV复发或CTX治疗无效者可选用。
RXT、Avacopan对AAV诱导和维持均有效且安全，此外更多生物制剂应用于AAV治疗，结果有待更多临床研究证实。

参考文献：

[1]Luqmani RA，Bacon PA，Moots RJ，Janssen BA，Pall A，Emery P，Savage C，Adu D. Birmingham Vasculitis Activity Score（BVAS）in systemic necrotizing vasculitis. QJM. 1994 Nov；87（11）：671-8. PMID：7820541.

[2]Hoffman GS，Kerr GS，Leavitt RY，Hallahan CW，Lebovics RS，Travis WD，Rottem M，Fauci AS. Wegener granulomatosis：an analysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992 Mar 15；116（6）：488-98. doi：10.7326/0003-4819-116-6-488. PMID：1739240.

[3]Jayne D. Update on the European Vasculitis Study Group trials. Curr Opin Rheumatol. 2001 Jan；13（1）：48-55. doi：10.1097/00002281-200101000-00008. PMID：11148715.

[4] Haubitz M，Schellong S，Göbel U，Schurek HJ，Schaumann D，Koch KM，Brunkhorst R. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide versus daily oral treatment in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis and renal involvement：a prospective，randomized study. Arthritis Rheum. 1998 Oct；41（10）：1835-44. doi：10.1002/1529-0131（199810）41：10<1835：：AID-ART16>3.0.CO；2-Q. PMID：9778225.

[5]Kidney Disease：Improving Global Outcomes（KDIGO）Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021 Oct；100（4S）：S1-S276. doi：10.1016/j.kint.2021.05.021. PMID：34556256.

[6]Furuta S，Nakagomi D，Kobayashi Y，et al. Effect of Reduced-Dose vs High-Dose Glucocorticoids Added to Rituximab on Remission Induction in ANCA-Associated Vasculitis：A Randomized Clinical Trial.JAMA. 2021；325（21）：2178–2187. doi：10.1001/jama.2021.6615

[7]Walsh M，Merkel PA，Peh CA，Szpirt WM，Puéchal X，Fujimoto S，Hawley CM，Khalidi N，Floßmann O，Wald R，Girard LP，Levin A，Gregorini G，Harper L，Clark WF，Pagnoux C，Specks U，Smyth L，Tesar V，Ito-Ihara T，de Zoysa JR，Szczeklik W，Flores-Suárez LF，Carette S，Guillevin L，Pusey CD，Casian AL，Brezina B，Mazzetti A，McAlear CA，Broadhurst E，Reidlinger D，Mehta S，Ives N，Jayne DRW；PEXIVAS Investigators. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2020 Feb 13；382（7）：622-631. doi：10.1056/NEJMoa1803537. PMID：32053298；PMCID：PMC7325726.

[8]Jayne DRW，Merkel PA，Schall TJ，Bekker P；ADVOCATE Study Group. Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med. 2021 Feb 18；384（7）：599-609. doi：10.1056/NEJMoa2023386. PMID：33596356.

[9]Hu W，Liu C，Xie H，Chen H，Liu Z，Li L. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement. Nephrol Dial Transplant. 2008 Apr；23（4）：1307-12. doi：10.1093/ndt/gfm780. Epub 2007 Dec 8. PMID：18065810.

[10]Guillevin L，Pagnoux C，Karras A，Khouatra C，Aumaître O，Cohen P，Maurier F，Decaux O，Ninet J，Gobert P，Quémeneur T，Blanchard-Delaunay C，Godmer P，Puéchal X，Carron PL，Hatron PY，Limal N，Hamidou M，Ducret M，Daugas E，Papo T，Bonnotte B，Mahr A，Ravaud P，Mouthon L；French Vasculitis Study Group. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2014 Nov 6；371（19）：1771-80. doi：10.1056/NEJMoa1404231. PMID：25372085.

[11] Charles P，Terrier B，Perrodeau É，Cohen P，Faguer S，Huart A，Hamidou M，Agard C，Bonnotte B，Samson M，Karras A，Jourde-Chiche N，Lifermann F，Gobert P，Hanrotel-Saliou C，Godmer P，Martin-Silva N，Pugnet G，Matignon M，Aumaitre O，Viallard JF，Maurier F，Meaux-Ruault N，Rivière S，Sibilia J，Puéchal X，Ravaud P，Mouthon L，Guillevin L；French Vasculitis Study Group. Comparison of individually tailored versus fixed-schedule rituximab regimen to maintain ANCA-associated vasculitis remission：results of a multicentre，randomised controlled，phase III trial（MAINRITSAN2）. Ann Rheum Dis. 2018 Aug；77（8）：1143-1149. doi：10.1136/annrheumdis-2017-212878. Epub 2018 Apr 25. Erratum in：Ann Rheum Dis. 2019 Sep；78（9）：e101. PMID：29695500.

[12] Charles P，Perrodeau É，Samson M，Bonnotte B，Néel A，Agard C，Huart A，Karras A，Lifermann F，Godmer P，Cohen P，Hanrotel-Saliou C，Martin-Silva N，Pugnet G，Maurier F，Sibilia J，Carron PL，Gobert P，Meaux-Ruault N，Le Gallou T，Vinzio S，Viallard JF，Hachulla E，Vinter C，Puéchal X，Terrier B，Ravaud P，Mouthon L，Guillevin L；French Vasculitis Study Group. Long-Term Rituximab Use to Maintain Remission of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis：A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2020 Aug 4；173（3）：179-187. doi：10.7326/M19-3827. Epub 2020 Jun 2. PMID：32479166.

[13]Mohanad Elfishawi，Journal Club Review of “Comparison of Two Rituximab Induction Regimens for Antineutrophil Cytoplasm Antibody–Associated Vasculitis：Systematic Review and Meta‐Analysis”，ACR Open Rheumatology，10.1002/acr2.11409，4，5，（406-409），（2022）.

本文首发：医学界肾病频道

本文作者：王大宝