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文·程书权 广西桂林市第三人民医院 核苷类似物（NAs）治疗和控制慢性乙型肝炎（CHB）具有抑制HBV作用强、效果确切、使CHB患者肝功能长期稳定，大量减少与延缓服药者病情恶化为肝硬化或肝细胞癌等特点，且服用方便，不良作用低微，患者易于接受。惟疗程长，停药易复发，HBV可突变耐药为其不足。在用药过程中，常常发现部分患者肝功能波动或病情反复，疗效并不尽如人意。目前已知许多非药物性因素对NAs的效果产生不良影响，值得引起用药者的临床关注。  1、是否有专科医师指导用药 知识爆炸时代的来临，使得临床分科日趋精细，而一些基层医师的认知水平远远滞后，对专科疾病的认识往往出现谬误。常有在专科医院治疗效果很好的CHB患者被不懂行的基层医生导入误区而复发、反弹的事例。甚至有些综合医院的中医、康复、肿瘤、妇产、小儿、消化外等专业的“大”医师亦经常以偏概全，对NAs的应用出现很大的失误或偏差情况。 2、是否彻底忌酒  此点至关重要。酒精需要在肝脏中解毒，长期过量饮酒，可引起酒精性肝病。感染HBV期间，肝细胞存在炎症、纤维化已经使得肝脏的解毒能力捉襟见肘、大打折扣。虽然服用NAs使HBV得以抑制，患者血清生化和病毒学指标得以恢复，但病毒并未达到真正意义上的杀灭，潜存在肝细胞核内的HBVcccDNA做为“种子”随时有死灰复燃的可能。病人抗病毒有效后如果在饮酒方面依然故我、不加节制，酒精作为另一种外源性毒素在肝脏必会助纣为虐，其负性影响足以达到1+1>2的结果。 目前酒的种类形形色色，许多嗜酒的患者以为不喝高度白酒就是戒酒了，认为啤酒是饮料， 喝起来反而更加没有节制。一些中老年，常有风湿性关节炎或腰腿痛的毛病，喜欢自己配制一些药酒每天喝一点，观念上认为药酒不是酒，长此以往，吃药的疗效会被这些不是“酒”的酒打折，起不到应有的作用，反而可能诱发耐药病毒株的提前产生，甚至引发肝硬化、肝癌的出现。 3、是否有饮食因素影响  目前上市的5种NAs药物：拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦等均为每日一次，每次1颗。除恩替卡韦宜空腹服用，以免进食影响药物吸收和有效的血药浓度外，其余4种餐前还是餐后服用没有特殊要求。严格来讲，服用恩替卡韦的前后2个小时除饮水外禁止其它食物。一般对一个生活规律的人而言，如果没有半夜吃宵夜的习惯，宜睡觉前服用。  乙肝患者服药期间少或不饮浓茶较为重要，一方面，因NAs的有效成分多为生物碱，而茶叶里含有大量鞣酸，如果服药过程中喝茶，可能会使二者中和，进而导致药物失效；其次，茶叶中含有单宁酸、茶碱、咖啡碱等，饮用后会产生利尿作用，使血液中的药物被很快“冲刷”出去，药物在体内存留时间过短，有效血药浓度降低，不仅削弱抗病毒作用，长期处于低浓度环境的HBV还可能提前诱发耐药株的出现；再则，饭后立即饮茶、餐前1小时饮茶，还可稀释胃液、冲淡胃酸而妨碍机体对营养的消化吸收。另一个问题是，我国民间或不同民族的群体，会在日常生活中自己采集一些植物或菌类，作为食材之一加入食物、蔬菜、汤类、茶饮之中，这些物品对于多数人而言，不构成健康威胁，但对一些特异质患者或肝功能频临失代偿的严重患者，长此以往会潜移默化地加重肝脏负担，削弱药物作用。 4、是否合并其它基础疾病 许多中、老年患者可能合并糖尿病、高血压、心血管疾病等，或已演变为肝硬化失代偿期出现腹水，需要长期透析、静脉输液或应用利尿、脱水药物等，此时均需要重新评价NAs的血药浓度以及对CHB的可能不利影响。合并感染结核杆菌、HIV、HCV等其它传染性疾病，还有可能因病原体之间的复杂交互干扰、治疗用药的相互拮抗、药物不良反应如肝毒性的发生和某些品种诱发HBV耐受等等，对NAs的疗效产生直接或间接的负面影响。 5、是否长期应用其它药物  抗生素、抗结核药物、抗肿瘤药物、止痛剂、激素、精神药品、免疫抑制剂、中草药及中成药等许多品种均具有潜在的肝毒性，许多老年乙肝患者因合并各种慢性病，需要长期服用一些药物，这些药物除本身对的肝脏毒性外，还可能对胃肠道、肾功能等产生影响，加大抗病毒药物的不良反应程度和患者的耐受性及依从性。肾上腺糖皮质激素、性激素及免疫抑制剂等过久用药可抑制机体对HBV的免疫清除能力，促进HBV活化，对抗或削弱NAs的临床疗效。值得注意的是，中草药、“小偏方”、单方、验方等服用时间、剂量、配伍随心所欲，无科学规范的把控，对肝脏的影响不可小觑，因之诱发肝衰竭者屡见不鲜。 6、是否体重指数超标或潜存脂肪肝  随着人们生活条件的提高，肥胖症、脂肪肝比比皆是。乙肝患者与肥胖症、脂肪肝并存者较多。国内外大量研究证实，合并脂肪肝、肥胖症的乙肝患者抗病毒疗效降低，耐药的发生率增高。 7、是否遵照医嘱用药  不少人不严格按照医嘱及时服药，什么时候想起来才去服用，认为每天有1次药吃就行了。这样每天不规律地用药，使得药物在体内吸收分布不均匀，1天24小时之间血药浓度似过山车般忽高忽低，久而久之轻者使疗效打折，甚至还有诱发药物耐受之虞。有的患者服用一段时间药物之后，自己各项指标都恢复了正常，服药时偷工减料，把一日的剂量分成两天使用或者干脆隔日一次服用。在三两个月短期内看不到什么变化，最终会为诱发耐药性买单。依时依量不折不扣的遵医嘱服药十分必要。 8、是否及时复查  NAs的抗病毒治疗是一项精细的系统工程，绝非短期内一蹴而就。临床症状、肝功能、病毒学指标等的恢复仅仅是取得效果的起点，此后的追踪随访尤其是患者服药期间的定期复查，是保障疗效，及时发现病情反复、病毒耐药、疾病进展或恶变为肝癌等状况的后盾和基石。多数患者经过8～12周的NAs治疗，会自然而然地进入病毒阴转、生化指标正常的应答期。病情稳定后患者往往逐渐放松了戒备，以为只要患者遵照医嘱用药就万事大吉。许多患者不知道多久复查一次，每次需要复查什么内容，到哪一级医院复查，找哪个专业的医师咨询复诊。有的干脆光吃药，几年都不进医院复查一次，有的是等到出现黄疸、腹水、肝区疼痛等肝硬化、肝癌信号才想起来复诊。 目前NAs治疗者肝癌的发病率已降低，但每一个患者，依然不能杜绝恶变为肝癌的可能，临床治愈并没有进入不患肝癌的保险箱。定期复查也有利于沟通、谅解，避免纠纷的产生。临床常见某位坚持服药多年、依从性一直很好的患者恶化成癌。一般要求患者服药期间起始2～4周酌情复查一次肝肾功能、HBVDNA等指标，视上述指标改变情况间隔4～6周复查一次，恢复正常后最好每12周复查，腹部B超、乙肝五项、肿瘤标记物等每年至少复查2～3次。CT、核磁共振类影像学检查视B超情况而定。肝脏弹性、肝纤四项等纤维化指标半年一次，肝硬化患者还应该关注血常规、凝血因子等指标，以便及时发现问题。复查中如果发现HBVDNA反弹，还要警惕病毒基因耐药突变的可能，及时加做相关检查，酌情调整治疗方案。 9、是否有长期用药的心理准备  慢性乙型肝炎抗病毒药物需要长期，甚至终身服用。我国的相应指南要求服药最短时间不少于4年，HBeAg阳性者发生HBeAg血清转换后再巩固至少3年，HBeAg阴性者疗效不确定。因此治疗前宜告诉患者有长期服药持久战的思想准备。要使患者明白长期治疗的重要性，包括对CHB及其危害的知晓、自身疾病状况的评估、长期服药的依从性、定期到医院复诊的时限把握与顺从、对可能发生的药物不良反应事件的认知与心理承受、经济方面准备情况的统筹等等。 10、是否配偶参与  CHB患者服用NAs期间配偶的作用不可低估。开始治疗前，医师应注意让患者家人或配偶参与，令其明白HBV感染的危害、坚持长期服药的重要性，使家人积极参与患者服药过程之中，加以全程监督、管理、提醒、警示。 |
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