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在国际罕见病日来临之际，国家卫生健康委发布《罕见病诊疗指南（2019 年版）》。为自身免疫性脑炎等罕见病的医疗工作提供指引。 国家卫健委在通知中指出：为提高我国罕见病规范化诊疗水平，保障医疗质量和医疗安全，维护罕见病患者健康权益，根据国家卫生健康委等 5 部门印发的《第一批罕见病目录》，国家卫生健康委组织国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医学科学院北京协和医院）牵头制定了《罕见病诊疗指南（2019 年版）》 在《指南》涵盖的 121 种罕见病中，自身免疫性脑炎位于第 9 章。该章节以中华医学会神经病学分会发布的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2017 年）》为基础，由北京协和医院关鸿志教授等编写，北京协和医院崔丽英教授与北京同仁医院王佳伟教授等审校。现节选该章部分内容附后，以供参考。 自身免疫性脑炎 概述 自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，但一般特指抗神经抗体相关的脑炎，例如抗 NMDA 受体脑炎等。AE 合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性 AE。急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff 脑干脑炎等也属于广义的 AE 范畴。 病因和流行病学 主要通过体液或者细胞免疫反应介导中枢神经系统损伤。其中抗细胞表面蛋白抗体通常具有明确的致病性。抗 NMDAR 抗体可导致神经元表面的 NMDAR 可逆性的减少，并不引起神经元坏死。肿瘤和前驱感染事件常为 AE 的诱因。 AE 患病比例占脑炎病例的 10%～20%，估算年发病率为 1/10 万左右。抗 NMDAR 脑炎约占 AE 病例的 80%，其他 AE 相关抗体包括：抗 GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX 等。AE 相关的抗神经抗体包括两类：①抗细胞内抗原抗体；②抗细胞表面抗体（表1） 表 1 自身免疫性脑炎相关的抗神经细胞抗体
主要症状包括精神行为异常、认知障碍、记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动，意识水平下降、自主神经功能障碍等。其他伴随症状包括睡眠障碍、CNS 局灶性损害、脑干、小脑症状以及周围神经和神经肌肉接头受累等。 临床可分为 3 种主要类型：①抗 NMDAR 脑炎，抗 NMDAR 脑炎是 AE 的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎。②边缘性脑炎，以精神行为异常、颞叶癫痫和近记忆力障碍为主要症状，常见的边缘性脑炎有抗 LGI1 抗体、抗 GABABR 抗体与抗 AMPAR 抗体相关的脑炎。③其他类型 AE，包括莫旺综合征、抗 DPPX 抗体相关脑炎、抗 IgLON5 抗体相关脑病、自身免疫性小脑性共济失调等。 辅助检查 具有以下一个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。 1. 脑脊液异常 CSF 白细胞增多（＞5×106/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者 CSF 寡克隆区带阳性。 2. 神经影像学或者电生理异常 MRI 边缘系统 T2 或者 FLAIR 异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的 T2 或者 FLAIR 异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者 PET 边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢；或者 EEG 异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。 3. 与 AE 相关的特定类型的肿瘤例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗 NMDAR 脑炎合并畸胎瘤等。 诊断 根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的建议，AE 诊断标准如下： 1. 诊断条件包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因 4 个方面。 （1）临床表现：急性或者亚急性起病（＜3 个月），具备以下一个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。 1）边缘系统症状：近事记忆减退、癫痫发作、精神行为异常，3 个症状中的一个或者多个。 2）脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。 3）基底节和（或者）间脑/下丘脑受累的临床表现。 4）精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质性疾病。 （2）辅助检查：具有以下一个或者多个辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。 1）脑脊液异常：CSF 白细胞增多（＞5×106/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者 CSF 寡克隆区带阳性。 2）神经影像学或者电生理异常：MRI 边缘系统 T2 或者 FLAIR 异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的 T2 或者 FLAIR 异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者 PET 边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢；或者 EEG 异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。 3）与 AE 相关的特定类型的肿瘤：例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗 NMDAR 脑炎合并畸胎瘤等。 （3）确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）。基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA）具有较高的特异性和敏感性。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为 1:1 与 1:10。 （4）合理地排除其他病因 2. 诊断标准包括可能的 AE 与确诊的 AE。 （1）可能的 AE：符合 A、B 与 D 3 个条件。 （2）确诊的 AE：符合 A、B、C 与 D 4 个条件。 治疗 自身免疫性脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗等。 免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的自身免疫性脑炎患者和肿瘤阴性的抗 NMDAR 脑炎患者。抗 NMDAR 脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除。AE 患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗。 AE 总体预后良好。80% 左右的抗 NMDAR 脑炎患者功能恢复良好，病死率 2.9%～9.5%。抗 GABABR 抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。 抗 NMDAR 脑炎 抗 NMDAR 脑炎是由抗 NMDAR 抗体介导的自身免疫性脑炎，是自身免疫脑炎的最主要类型。 临床表现 1. 儿童、青年多见，女性多于男性。 2. 急性起病，多在 2 周至数周内达高峰。病前可有发热和头痛等前驱症状。 3. 主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。 4. CNS 局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。 辅助检查 1. 脑脊液检查腰穿脑脊液压力正常或者升高，超过 300 mmH2O 者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过 100×106/L，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液的寡克隆区带可呈阳性，脑脊液抗 NMDAR 抗体阳性。 2. 头 MRI 多数患者头 MRI 无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质点片状 FLAIR 高信号；部分患者可见边缘系统 FLAIR 和 T2 高信号，病灶分布可超出边缘系统的范围。 3. 头 FDG-PET/CT 可见代谢异常，以双侧枕叶代谢明显减低为主要特点。 4. 脑电图多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。 5. 肿瘤学卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见。中国女性抗 NMDAR 脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为 14.3%～47.8%。卵巢超声和盆腔 CT 有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。 诊断（图 1） 诊断标准：确诊的抗 NMDAR 脑炎需要符合以下 3 项（参考 2016 年 Lancet Neurol 标准）： 1. 6 项主要症状中的 1 项或者多项：①精神行为异常或认知障碍；②言语障碍；③癫痫发作；④运动障碍/不自主运动；⑤意识水平下降；⑥自主神经功能障碍或中枢性低通气。 2. 抗 NMDAR 抗体阳性建议以脑脊液 CBA 法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了 CBA 结果阳性，还需要采用 TBA 与培养神经元进行 IIF 予以最终确认。 3. 合理地排除其他疾病病因。 治疗 免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺等，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗 NMDAR 脑炎患者。其他免疫治疗包括鞘内注射甲氨蝶呤与地塞米松等。抗 NMDAR 脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除（图 2）。
抗 LGI1 抗体相关脑炎 抗 LGI1 抗体相关脑炎由抗 LGI1 抗体介导，是自身免疫性边缘性脑炎的主要类型之一，病变以海马区受累为主，也可累及基底节区。 临床表现 1. 多见于中老年人，男性多于女性。 2. 多数呈急性或者亚急性起病。 3. 主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。 4. 癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见。 5. 面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）是该病特征性发作性症状，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样发作。发作时间通常短暂，一般＜3 秒，发作频繁时可达每日数十次，可同时伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、意识改变等。 6. 部分患者可以合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症）等。 辅助检查 1. 脑脊液检查多数腰穿压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。 2. 头 MRI 多数可见单侧或者双侧颞叶内侧（杏仁体与海马）异常信号，部分可见杏仁体肥大，以 FLAIR 相敏感，部分患者可见基底节区异常信号。 3. 正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。 4. 脑电图 FBDS 发作期脑电图异常比例占 21%～30%，FBDS 发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。 诊断 诊断标准可参考以上中国自身免疫性脑炎诊治专家共识的确诊标准。具体诊断要点包括：①急性或者亚急性起病，进行性加重。②临床表现符合边缘性脑炎，或者表现为 FBDS。③脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。④头 MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。⑤脑电图异常或者正常。⑥血清和（或）者脑脊液抗 LGI1 抗体阳性。 治疗 免疫治疗方案见自身免疫性脑炎的治疗部分。建议参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》（参考文献 9）。 参考文献 [1] Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. The Lancet Neurology, 2016,15:391-404. [2] Gresa-Arribas N, Planaguma J, Petit-Pedrol M, et al. Human neurexin-3alpha antibodies associate with encephalitis and alter synapse development. Neurology, 2016,86:2235-2242. [3] Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, , et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. The Lancet Neurology, 2011,10:63-74. [4] Wang R, Guan HZ, Ren HT, , et al. CSF findings in patients with anti-N-methyl-D-aspartate receptor-encephalitis. Seizure, 2015,29:137-142. [5] Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. The Lancet Neurology, 2008,7:1091-1098. [6] 许春伶, 赵伟秦, 李继梅, 等. 抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例. 中华神经科杂志,2010,43:781-783. [7] Guan HZ, Ren HT, Yang XZ, et al. Limbic encephalitis associated with anti-gamma-aminobutyric acid B receptor antibodies: acase series from China. Chinese medical journal, 2015,128:3023-3028. [8] 任海涛, 崔丽英, 关鸿志, 等. 不明病因脑炎中抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的筛查诊断. 中华神经科杂志,2014,47:119-122. [9] 中华医学会神经病学分会. 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识. 中华神经科杂志,2017,50:91-98. 封面图来源 | Corporate |
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