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作者 赵则燕，韩玮欣，李晓庆，李 青，高瑞平，崔君昭，何俊瑛，卜 晖 
河北医科大学第二医院何俊瑛、卜晖教授团体发表自身免疫性脑炎的诊疗现状及进展的文献综述，就近年来国内外发表的相关文献报道进一步总结不同类型的自身免疫性脑炎的临床特征、诊治进展等。 
自身免疫性脑炎 （autoimmuneencephalitis,AE）是自身免疫机制介导的神经系统炎性疾病，典型的临床表现有记忆力下降、癫痫发作、精神异常和认知功能障碍等。病理表现主要为以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质,并在血管周围形成套袖样结构。 1.研究背景 人们最早认识 AE缘于 Brierley于1960年报道的边缘系统受累患者2例,后 Corsellis等于1968年描述了小细 胞 肺 癌 患 者 合 并 边 缘 叶 受 累3例,并首次提出了“边缘性脑炎(limbicencephalitis,LE)”的概念,认为是一种肿瘤相关的疾病,因此又称为副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis,PLE)｡2007年Dalmau等在患者海马､前额叶神经元细胞膜表面检测出了 N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)抗体,并首次提出了抗 NMDAR 脑炎概念,引起了各国学者的广泛关注｡近年来随着研究的不断深入,越来越多的新型AE 抗体被发现,人们认识到 AE患者 的 病 变部位不止局限于边缘叶,LE不能反映该病的特点,故统称为 AE｡AE 被认为约占所有成人脑炎的20%｡2.AE分类 AE可分类为抗细胞内抗原相关的AE和抗细胞膜表面或抗突触抗原相关AE｡①抗细胞内抗原相关的AE:相对少见,几乎均伴有肿瘤,抗原成分多位于神经元胞质内或核内,多 由细胞毒性T细胞介导｡如 Hu､Yo､Ri､Ma2､Ri等抗原,常与确切的肿瘤相关,如肺癌､睾丸癌等,患病人群多为老年人｡ 对免疫治疗的反应多不明显｡② 抗细胞膜表面抗原或抗突触抗原相关AE｡较副肿瘤性AE多见, 伴或不伴肿瘤,抗原成分多位于神经元膜或突触表面,目前已被识别的抗原有抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR)､富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白 (LGI1)､接触蛋2(caspr2)､γ-氨基丁酸B受体 (GABABR)等｡患病人群范围广,儿童､青年､老年人均可发病｡70%~80%患者经免疫治疗与肿瘤治 疗后可获得良好预后｡3.抗NMDAR脑炎 NMDAR是 由 NR1､NR2､NR3等亚基构成的离子型谷氨酸受体,主要表达在额叶皮质､海马等组织｡参与调节突触重塑､突触传递,与学习､记忆等高级神经功能密切相关｡Dalmau 等描述了12例伴有卵巢畸胎瘤女性患者,表现为精神行为异常､记忆力下降､癫痫､意识水平下降等症状;并在血清及脑脊液中发现了抗NMDAR抗体｡因12例患者均伴有畸胎瘤(11例为卵巢畸胎瘤､1例为纵膈畸胎瘤),故认为其是一种副肿瘤相关脑炎｡随后大量抗 NMDAR抗体脑炎病例被报道,患病人群以育龄年轻女更为常见,发病高峰年龄在21岁左右｡抗NMDAR 抗体脑炎患者是否合并肿瘤与年龄相关, 在18岁以上女性约45%合并单侧或双侧卵巢畸胎瘤,而在14岁以下患者小于9%｡既往报道显示抗NMDAR抗体脑炎占所有脑炎的4%,为最常见的AE｡抗NMDAR抗体脑炎患者临床表现可有头痛､发热等前驱症状;病程早期可有谵妄､焦虑､情绪不稳等精神症状以及言语障碍､抽搐等神经症状｡后期可出现运动过度症状如口面部及肢 体运动障碍､肌强直,自主神经症状如心动过速､血压降低等;在一些病例中可进展为昏迷｡Dalmau等研究显示76%患者存在癫痫发作,其中45%患者表现为全面强直痉挛发作｡有研究显示61.5%成年男性患者及14%成年女性患者以癫痫为首发 症状｡4.电压门控钾离子通道(VGKCs)相关 AE 细胞膜表面的 VGKCs是影响细胞膜兴奋性的关键蛋白,在中枢神经系统与周围神经均有表达, VGKCs抗体首先于1995年报道,被认为与Issacs 综合征,Movan综合征有关｡但近年来研究 表明既往被认为是 VGKCs抗体导致的AE实为LGI1抗体或CASPR2抗体介导｡4.1 富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)相关 AE LGI1是由癫痫相关基因lgi1编码的一种分泌型蛋白质,主要在海马与颞叶皮层表达,因其能抑制胶质瘤生长而得名｡其功能是与突触前整合素金属蛋白酶(ADAM)23和突触后ADAM22的结 合,通过调节突触前kv.1通道与突触后的α-氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPAR)受体影响突触传递｡LGI1相关AE患者发病年龄以50岁以上多见,平均60岁,其中以男性多见,占65%｡有报道抗LGI1抗 体相关AE占AE11.2%｡LGI1相关AE患者除了表现为AE典型症状即记忆力下降､癫痫发作､精神异常等外,还有特征性的临床症状｡面臂肌张力障碍(FBDS)以频繁发作性面部抽动及同侧手臂屈曲 为特征,为LGI1 抗体相关AE特征性表现之一｡4.2 caspr2相关 AE caspr2由CNTNAP2基因编码,为神经轴突蛋白超家族成员,与突触的强度与可塑性密切相关｡在中枢神经系统与周围神经系统均有表达｡Caspr2 抗体阳性患者发病年龄多在60岁左右,文献报道约80%~90%患者为男性,约20%患者可合并肿瘤｡临床症状常表现为LE症状及movans综合征(神经性肌强直､植物神经紊乱､睡眠障碍)｡周围神经症状可早于或伴发中枢神经系统症状｡其中肌纤维颤搐为典型的神经性肌强直特征性表现,是诊断caspr2抗体相关脑炎的重要线索｡5 .抗 γ-氨基丁酸 B 受体(GABABR)脑炎 GABAB相关AE患者首先由 Lancaster等于2010年报道｡GABAB相关AE患者性别差异不明显,临床表现为记忆力下降､精神行为异常､抽搐等LE症状,早期显著的癫痫及癫痫持续状态被认为是特征性的临床表现｡与 GABAB受体在神经系统内的抑制作用有关｡癫痫发作形式几乎均为全面强直阵挛,在疾病初期可能是唯一的临床表现｡GABAB受体相关AE患者约有50%患者合并肿瘤, 主要为小细胞肺癌,也有其他肿瘤的报道,如胸腺瘤､黑色素瘤､骨髓瘤等｡合并肺癌的AE患者中GABAB阳性患者可能是最常见的｡对于合并肿瘤患者,常常在确诊肿瘤诊断之前出现AE症状｡合并肿瘤患者平均年龄多大于不合并肿瘤患者｡中枢性通气不足睡眠异常也很常见｡6.辅助检查 6.1 实验室检查 AE患者脑脊液60%~80%有轻度或中度的淋巴细胞增多,脑脊液生化可有蛋白轻度升高,糖含量多正常｡约25%~60%的患者脑脊液寡克隆区带阳性｡相较其他类型AE患者, LGI1抗体阳性患者脑脊液检查常表现有更低脑脊液蛋白及淋巴细胞数,并少有鞘内IGG 合成｡6.2 影像学检查 患者头颅核磁共振可正常或显示单侧或双侧颞叶T2､FLAIR象高信号,值得注意的是许多非免疫疾病如单纯疱疹病毒脑炎､神经胶质瘤等也可表现为单侧MRI异常信号｡文献报道抗NMDAR抗体脑炎患者,23%~50%患者核磁共振有异常表现,但无特异性,多为小片状额叶白质､颞叶､丘脑小脑､脑干病变,基底节区少见,约1/4患者可有强化表现｡在MRI和CT无异常表现时,FDG-PET常可发现病理改变,可显示额叶､颞叶､枕叶､基底节区等部位的代谢异常改变｡6.3 脑电图检查 脑电图改变在AE患者多无特异性,多表现为非特异性慢波,部分患者可有棘波､棘慢波等癫痫样放电,但对特殊类型 AE具有特征表现如极端δ刷为抗 NMDAR 抗体脑炎的特征性EEG表现,常在昏迷患者中出现。7.治疗 一线治疗药物包括糖皮质激素,一般采用甲泼尼龙1g/d冲击疗法,连续静脉滴注3~ 5天,数周内逐渐减量。静脉注射免疫球蛋白,按0.4 g/(kg·d),静脉滴注3~5天｡血浆置换可与激素联合使用｡在静脉注射丙种球蛋白之后不宜立即进行血浆交换｡二线治疗药物包括利妥昔单抗､静 脉应用环磷酰胺､硫唑嘌呤等｡二线治疗对于一线治疗无效的抗 NMDAR抗体脑炎患者可改善临 床症状,并可降低复发率,因此,在一线治疗新效果不明显时提倡启用二线免疫治疗｡对于伴有肿瘤的AE患者应及时行肿瘤相关治疗,早期手术切除肿瘤有利于缩短病程,改善重症患者临床症状｡AE患者临床表现多种多样,不同类型AE亦有其各自临床特点,AE 患者可伴或不伴肿瘤,血清及脑脊液抗体检测仍是其确诊的重要方法｡ 多数AE患者经免疫治疗可获得良好预后｡临床医师应加深对其认识以早期诊断､治疗｡
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