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自身免疫性脑炎(AE)是一类可复发的疾病，指机体免疫系统对神经元抗原成分产生异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病。AE以急性或亚急性起病，可累及任何年龄段的人群，主要临床表现有精神行为异常、癫痫发作及认知障碍等。狭义的AE是指针对细胞表面抗原或突触蛋白的免疫攻击导致的疾病，属于抗原抗体反应，免疫治疗效果显著。 常见的AE相关抗体 目前常见的AE相关抗体主要包括： ①抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体； ②抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体； ③抗γ-氨基丁酸B型受体(GABAbR)抗体； ④抗接触蛋白相关蛋白2受体(CASPR2)抗体； ⑤抗-α-氨基3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体(AMPAR)抗体等。 AE的免疫抑制治疗 一线免疫抑制剂包括：单用或联合使用类固醇、丙种球蛋白、血浆置换； 二线免疫抑制剂包括：急性期使用利妥昔单抗、环磷酰胺，也包括维持期治疗时使用他克莫司、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等药物治疗； 肿瘤切除等治疗后可获得实质性的改善，总体预后较好，病死率低，但仍有部分患者复发。 随着确诊AE的患者日益增多及长时间的观察随访，复发患者也在逐渐增多。如果能及时识别复发并积极干预，则大部分患者预后较好，但也有可能由于临床医师对复发的认识不足，导致漏诊、误诊和延误治疗。 为此，本文对常见的各类AE的临床特点和复发情况进行综述，以提高临床医师对AE复发的认识。  目前，国内外关于AE复发的研究以抗NMDAR脑炎最多见，2011年有学者将抗NMDAR脑炎复发定义为经免疫抑制治疗缓解或好转后，出现其他原因不能解释的神经或精神症状。2013年更严格的将抗NMDAR脑炎复发定义为患者症状缓解或稳定至少2个月后出现其他原因不能解释的新发症状或症状的加重。除部分研究明确复发的定义外，各类型AE复发的定义多参照抗NMDAR脑炎复发。 抗NMDAR脑炎复发 2007年首次提出“抗NMDAR脑炎”的概念，是目前最常见的一种AE，可发生于各年龄段，但多见于青年人和儿童。 *图片来源于网络 临床表现 患者以急性或亚急性的行为改变、精神症状、痫性发作、认知障碍症状为主要表现。19%~38%的抗NMDAR脑炎患者初次发作时可查出肿瘤，以卵巢畸胎瘤最常见，肿瘤手术切除效果较好。大部分患者经免疫抑制剂、肿瘤切除等治疗后症状可明显缓解或好转，但仍有部分患者复发。 目前国内外报道抗NMDAR脑炎的复发率为4%~25%(表1)，复发率可能与不同的地区、研究人群及样本量等因素有关。多次复发率(复发2次或2次以上)为33.0%~66.6%，提示对于已经有过复发病史的患者，应密切关注其临床症状及脑脊液抗体滴度变化情况，及时识别再次复发。复发与初次发病时间间隔为5个月~13年，提示即使数年甚至数十年后仍要警惕有复发的可能，这可能与半衰期较长的浆细胞及部分B淋巴细胞转化成记忆细胞有关。 *表1 关于抗NMDAR脑炎复发率的研究报道 相比初次发作，抗NMDAR脑炎复发时的临床特点有：疾病严重程度较初次轻；可仅出现首次发作时的部分症状，甚至仅为单一症状或新发症状。 研究发现，复发较初发时的改良Rankin量表(mRS)评分低、重症监护室(ICU)入住率低，且更多患者复发仅表现为单一神经系统症状。复发时还可能出现脑干、小脑受累的症状，如复视、视物模糊、面部麻木、吞咽困难、共济失调等，推测可能与抗NMDAR抗体作用于脑干、小脑神经细胞表面NMDAR有关。 多项研究报道，复发时脑脊液抗体滴度阳性率较血清高，脑脊液抗体滴度的改变与复发的相关性较血清抗体滴度的改变与复发的相关性高。所以抗NMDAR脑炎复发时再次行腰椎穿刺并检测脑脊液和血清中相关抗体滴度仍十分必要。血清抗体可以自行转阴或在治疗后转阴，而脑脊液抗体可持续呈阳性，这可能与抗NMDAR脑炎复发有关。有些患者在复发时才发现肿瘤或出现肿瘤切除后再次复发，无论初发还是复发，肿瘤切除后预后更好，所以在初发和复发时积极行全身系统的肿瘤筛查均十分必要。复发时脑电图及脑磁共振成像(MRI)无明显特异性改变。 抗NMDAR脑炎复发治疗 抗NMDAR脑炎复发的治疗尚无统一的方案，目前的方法主要是急性发作期再次给予免疫抑制剂治疗，积极筛查肿瘤并及时切除，可使大部分的复发患者全部或部分缓解。复发常发生于维持期激素减量过程中或停用激素和免疫抑制剂后。 对多次复发患者研究后也发现，复发发生在免疫抑制剂减药过程中或停药后。此类型患者复发的机制可能是免疫抑制剂通过中和抗体降低免疫反应，达到临床缓解或痊愈，但免疫反应和炎症介质难以清除，当免疫抑制剂减量时抗体再次累积导致复发。多项研究报道长程免疫维持治疗(至少维持口服免疫抑制剂6个月)对降低复发是有效的。多次复发患者则很有必要使用二线免疫治疗方案。目前，关于抗NMDAR脑炎复发的影响因素尚未明确。非肿瘤患者、多次复发患者使用二线免疫治疗方案可减少复发，这一点是肯定的。 儿童患者在急性发作期静脉滴入或维持期口服二线免疫抑制剂均可降低复发率。对86例<18岁患者研究后发现，早期(初次发病30d内)使用免疫抑制剂、初次发作使用二线免疫抑制剂都可降低复发率，且初次发作3个月内加用二线免疫抑制剂对降低复发仍有效。报道，71例儿童患者中有3例复发，均为未使用二线免疫抑制剂的患儿。 二线免疫抑制剂可以减少复发，机制可能是其特殊的免疫调节靶点可以增强免疫应答反应，如利妥昔单抗可作用于B细胞和短寿命浆细胞；环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等为靶向淋巴细胞增殖的抗增殖剂。 影响抗NMDAR脑炎复发的原因还有：首次发病未使用免疫抑制剂治疗、未发现肿瘤及再次病毒感染，其可能的机制为潜在肿瘤抗原可引起免疫激活，T、B淋巴细胞增殖，肿瘤特异性抗体产生，最终导致与NMDAR产生交叉反应。而病毒则可能与NMDAR存在交叉抗原性，当病毒感染后诱发机体免疫反应的始动。抗NMDAR脑炎复发与非复发患者的性别、初次发作年龄、辅助检查(腰穿细胞数和蛋白结果、脑电图及脑MRI异常)等无明显差异。 抗LGI1脑炎复发 2010年首次发现抗LGI1抗体CASPR脑炎。 *图片来源于网络 临床表现 抗LGI1脑炎多见于中老年人，主要症状包括癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常等。面-臂肌张力障碍发作(FBDS)被认为是抗LGI1脑炎特征性的临床发作形式。LGI1抗体阳性患者的肿瘤发生率为5%~10%，最常见的为胸腺瘤。 将抗LGI1脑炎复发定义为：治疗期间初始症状缓解但需要调整用药或停药后出现明显的临床症状恶化。国内外报道抗LGI1脑炎的复发率为0%~35%(表2)。有研究总结分析了部分抗LGI1脑炎复发报道，短期随访的研究发现8%的抗LGI1脑炎患者复发，而较长随访时间(>2年)的研究发现27%~35%的抗LGI1脑炎患者复发，提示评估抗LGI1脑炎患者是否复发需要长期观察，免疫治疗也应积极使用并维持较长时间。复发可以表现为伴或不伴痫性发作的认知或行为症状的再次出现，也可表现为数月或数年后再次出现痫性发作。与抗NMDAR脑炎类似，抗LGI1脑炎复发也较容易发生在免疫抑制剂减量过程中。 *表2 抗LGI1脑炎患者初次发作急性期使用不同治疗方案的复发情况 抗LGI1脑炎复发治疗 复发后再次给予免疫抑制剂仍有效，使用二线免疫治疗可以减少复发。研究报道1例复发患者，加用二线免疫抑制剂后随访一年期间未再复发。患者出院后应给予激素和抗癫痫药维持治疗至少半年以上。研究报道缓解期使用激素和抗癫痫药2~4个月的复发率为33%，未使用的复发率为43%。激素减量后造成的癫痫发作复发，在不使用抗癫痫药的基础上重新加用皮质醇类药物可以控制癫痫样发作。 不同的治疗方案对抗LGI1脑炎复发的影响尚未明确。研究报道不管是单用激素或免疫球蛋白还是二者联合的方案都存在复发的风险。研究均报道仅用激素治疗比联合使用2种或3种一线免疫抑制剂的患者复发率高。其机制可能是皮质类固醇治疗AE仅起到广泛抑制炎症过程的作用，但对抗体介导的免疫过程具有较低的特异性，加用丙种球蛋白或血浆置换治疗后可作用于自身免疫抗体和其他免疫介质。 人类LGI1基因缺乏可导致颞叶癫痫，研究发现敲除LGI1基因的小鼠可死于致命性癫痫，由此推测以痫性发作为复发症状的发病机制与LGI1基因有关。抗LGI1脑炎多见于中老年人，推测其复发机制与晚期生活环境触发因素和遗传易感性相关。 抗CASPR2脑炎复发 *图片来源于网络 临床表现 抗CASPR2脑炎多发生于中老年男性，77%的患者有至少3项以下症状：脑病(认知功能障碍/癫痫发作)、小脑功能障碍、周围神经系统过度兴奋、自主神经功能障碍、失眠、神经性疼痛或体重减轻。 CASPR2抗体阳性患者的肿瘤发生率为20%~50%，以胸腺瘤为主。抗CASPR2脑炎复发定义为：在全部或部分症状持续缓解至少2个月后的症状再次出现。 国外报道抗CASPR2脑炎的复发率为0%~38%。此类型脑炎初次诊断较容易漏诊，研究报道了随访时间大于1年的28例患者，有7例复发，其中有3例在首次发作时漏诊，直至复发时才确诊，其还报道抗CASPR2脑炎首次发作与复发的平均时间间隔为19个月，最长的时间间隔为7年，提示即使初次发作数年后，一旦患者症状再次出现，仍要警惕复发的可能。有报道40%(2/5)的复发发生于激素减量过程中，表现为癫痫症状，但很容易通过激素加量控制。患者复发时的临床症状大多与首次发作时类似，部分患者会出现其他核心症状，且癫痫发作频率增高。 抗CASPR2脑炎复发治疗 复发后免疫治疗大部分是有效的，80%的复发患者经一线或二线免疫治疗后部分或全部缓解，但也有20%的患者经激素、丙种球蛋白及多疗程的环磷酰胺治疗后仍不缓解。与抗NMDAR脑炎类似，首次发作未接受免疫抑制剂治疗的抗CASPR2脑炎患者复发的风险更高，但与抗NMDAR脑炎不同，该类脑炎中肿瘤患者和非肿瘤患者的复发率无明显差异。 抗CABAbR脑炎复发 抗GABAbR脑炎2010年首次报道。 *图片来源于网络 临床表现 临床主要症状包括癫痫、精神行为异常、近期记忆力障碍、共济失调等。50%~60%的抗GABAbR脑炎合并肿瘤，最常见的为小细胞肺癌。国内外报道抗GABAbR脑炎的复发率为0%~15.4%(表3)。 *表3 不同研究报道的抗GABAbR脑炎部分临床特点 研究报道了11例抗GABAB受体阳性患者，有1例经激素、丙种球蛋白及化疗后，症状部分缓解后复发，最终因肿瘤进展而死亡。研究报道了1例复发患者，初次发作时对免疫抑制剂治疗均有效，经历复发后，均死于癫痫持续状态和全身并发症，提示复发后患者病情可能加重，预后不好。王灿灿等报道的2例复发患者中有1例合并肿瘤。孙桂芳等报道13例患者中有3例合并肿瘤患者的预后较差(MRS＞3分)，有智力减退和痫性发作症状，但是否为复发不明确。 抗GABAbR脑炎复发治疗 复发患者初次发作时经免疫抑制剂治疗后症状可缓解，行二线免疫治疗可降低复发率。目前，关于抗GABAbR脑炎复发的研究报道较少，部分研究未观察到复发(表3)，这可能与随访时间有关，也可能因为此类型脑炎有较高的病死率，未观察到更多的复发患者。 抗AMPAR脑炎复发 2009年第一次提出抗AMPAR脑炎概念，该病好发于中年女性，发病的中位年龄为60岁。 *图片来源于网络 临床表现 其典型临床表现包括意识障碍、精神异常及癫痫发作等，约70%的患者合并有恶性肿瘤。 抗AMPAR脑炎的复发率为4.8%~31.2%。复发可为单次或多次复发，与首次发作时间间隔2~101个月。多次复发后可导致累积的残余记忆或行为缺陷症状。 抗AMPAR脑炎复发治疗 抗AMPAR脑炎接受二线治疗方案可降低复发风险。一项研究报道37例抗AMPAR患者，接受一线治疗的18例患者中有6例复发，而接受二线免疫治疗的19例中无复发患者。首次发作治疗后症状缓解不完全也可能提示更高的复发率。有研究1例抗AMPAR脑炎患者胸腺瘤复发后3个月出现临床复发，在此之前该患者已缓解34个月，提示肿瘤复发可能是抗AMPAR脑炎复发的机制之一。 其他类型脑炎复发 抗甘氨酸受体(GlyR)脑炎、抗二肽基肽酶样蛋白-6(DPPX)脑炎、抗代谢型谷氨酸5型受体(mGluR5)脑炎、抗多巴胺2型受体(D2R)脑炎相对较少见，有报道此4类脑炎的复发率分别为24%、28.6%、0、21.4%。 2008年Hutchinson等发现抗GlyR脑炎。有报道此病的复发时间间隔长达9年，并提出抗GlyR脑炎复发时血清抗体会相应升高。基于初次发作完全好转后也有可能复发以及部分复发发生在减药过程中，长程的免疫抑制剂维持治疗是必要的。 2013年报道了抗DPPX抗体，抗DPPX脑炎通常以前驱腹泻和体重减轻为特征，其次是脑病、睡眠障碍等症状。复发多发生在激素或免疫抑制剂减量或延误治疗的情况下，所以长程免疫抑制剂维持治疗同样也是必要的。早期研究报道初次发病时使用二线免疫抑制剂对复发率影响不大。 2011年报道了mGluR5抗体，2015年前未见有复发报道。2018年Spatola等报道11例抗mGluR5脑炎患者，有2例复发，1例不合并肿瘤的患者在初次发作后30个月复发，另1例合并霍奇金淋巴瘤的患者在初次发作后16个月复发，均经免疫抑制剂治疗后缓解。 2012年报道了抗D2R脑炎，其临床综合征主要是运动障碍(肌张力障碍、帕金森病、舞蹈病、眼科危象)和精神障碍等。上述几种类型脑炎相关复发报道较少，复发机制、复发特点、影响因素有待进一步研究。 研究总结 综上所述，目前对AE复发机制、临床特点及预后转归的研究较少，特别是对除了抗NMDAR脑炎以外的其他类型脑炎复发尚缺少大样本、多中心的长期随访研究，相关特点需要进一步探索。综合目前相关研究，几乎所有类型的AE都有复发的可能，治疗后仍需长期严密随访。 早期发现AE复发可使患者及时获得适宜的治疗，提高患者的生活质量。各型脑炎的复发率、复发临床特点、复发影响因素等可能不尽相同，但是复发时再次使用免疫抑制剂均可缓解病情，维持长时程免疫治疗均可降低复发率。复发时再次全面筛查肿瘤、复查脑脊液抗体滴度、个性化选择免疫抑制剂种类和使用周期都是必要的。 文章来源：陈矗,林静芳,龚雪,李艾青,刘旭,周东,洪桢.自身免疫性脑炎复发的研究进展[J].解放军医学杂志,2019,44(06):508-514.
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