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自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一大类由自身免疫反应引起的中枢神经系统炎性疾病。急性或亚急性起病，临床表现以癫痫发作、认知障碍及精神症状为特点[1]。AE中的自身抗原包括细胞内抗原和细胞表面或突触抗原。神经细胞内抗原是细胞核或胞质蛋白，如Hu、Ma、Ri等，针对此抗原的抗体一般与恶性肿瘤，如小细胞肺癌、睾丸肿瘤等相关，此类患者多预后不良。自2007年Dalmau等[2]提出自身免疫性“抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎”的概念以来，陆续有学者发现其他细胞膜抗原抗体，例如，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)、γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)及其他自身抗原，如富亮氨酸胶质瘤失活基因1(LGI1)和接触蛋白相关样蛋白-2(Caspr2)等。AE的临床表现复杂多样，对免疫治疗的反应不同，某些类型在接受免疫治疗后，临床症状及影像学异常可以得到迅速缓解，某些类型的症状在及时手术治疗后能得到很好地改善，因此，尽早正确诊断和及时治疗AE十分重要。 我们对2012年9月至2016年8月于北京天坛医院神经内科和老年病科住院治疗的13例AE患者的临床症状、血液及脑脊液(cerebrospinalfluid，CSF)的免疫学检查、脑电图(electroencephalogram，EEG)、MRI结果及治疗预后等进行比较和分析，探讨AE患者的临床表现及临床转归，报告如下。 对象与方法一、一般资料本组13例，男8例，女5例；发病年龄15~66岁，平均(37±16)岁；从发病到天坛医院就诊时间为6d至5个月，中位时间20(11，25)d。患者符合文献[1]的AE诊断路径指南：所有患者急性或亚急性发病，临床表现为精神行为障碍、记忆障碍或癫痫发作及以下3方面中的1个或多个异常：(1)头颅MRI(T2或FLAIR成像)表现内侧颞叶受累；(2)CSF炎性异常：细胞数增多、蛋白增高；(3)检测到与AE相关的抗体。 二、方法抽取患者的血液及CSF，进行肿瘤、免疫学相关检查；常规进行头颅MRI检查，部分患者接受EEG及全身PET(正电子发射断层扫描技术)检查，排除其他可能的病因；分析起病形式、临床症状、病情演变、治疗经过及预后转归。 结果一、临床表现13例患者表现出海马及内侧颞叶的临床症状，包括近期记忆力下降、精神行为异常和癫痫发作；3例LGI1蛋白抗体阳性脑炎患者出现面部及四肢不自主抖动；4例患者出现低钠低氯血症；2例患者出现中枢性通气不足，进行了气管切开和呼吸机辅助通气(表1)。 二、癫痫发作及EEG所有患者出现癫痫发作，其中12例为单纯部分性发作，7例为复杂部分性发作，10例为全面强直阵挛发作(GTCS)。 13例中10例接受EEG检查，3例表现为额颞区局灶性慢波，2例表现为弥漫性慢波，3例表现为局灶性或者弥漫性癫痫样放电，1例表现为部分性发作(不对称强直发作)，1例表现为自主神经性发作。 三、神经影像学变化头颅MRI检查发现8例异常，其中4例在T2/FLAIR相发现双侧海马高信号(2例为双侧海马旁回同时受累)，1例为左侧海马及左侧海马旁回病变，1例为左侧海马及左侧杏仁体病变，2例为右侧海马病变，见图1A和1C。 2例接受氟脱氧葡萄糖(FDG)-PET检查，其中1例发现左侧颞叶内侧FDG代谢异常增高。 图1头颅MRI 注：1A和1C：治疗前FLAIR序列高信号(箭头所示)；1B和1D：治疗后高信号明显缩小(箭头所示)；A和B为同一病例，C和D为同一病例 四、实验室检查2例患者检测到针对细胞内抗原的抗Hu抗体，其中1例血抗Hu抗体阳性患者经胸部CT及增强扫描后确诊为肺部肿瘤。11例检测到针对细胞膜抗原的抗体，其中7例为抗NMDAR抗体，4例为LGI1抗体。3例抗NMDAR抗体阳性的女性患者发现畸胎瘤，1例存在卵巢占位，因病情危重未能进行进一步检查，不能排除畸胎瘤的可能。 10例CSF白细胞数升高(>5×106/L)，3例蛋白水平升高(>450mg/L)，3例CSF寡克隆区带阳性。 表1:13例自身免疫性脑炎患者的临床特点 注：单纯部分性发作：SPS；复杂部分性发作：CPS；全面强直阵挛发作：GTCS；脑脊液寡克隆区带：OB 五、免疫治疗及疗效4例接受糖皮质激素(简称激素)治疗，9例接受激素联合丙种球蛋白治疗。接受免疫治疗的13例患者中12例症状有不同程度改善，影像学病灶缩小(图1B和1D)；1例无效。 讨论AE是一种在数天或数周内亚急性进展的神经系统炎性疾病，临床表现复杂多样，对免疫治疗的反应不同，某些类型在接受免疫治疗后临床症状及影像学异常可以得到迅速缓解。目前已经有专家推荐，当排除其他诊断(尤其是排除了感染性脑炎的可能性后)，应该立即开始免疫相关治疗[3]，因此，AE的早期正确诊断和及时治疗十分重要。本研究的13例AE患者中，大多数表现为发作频率高、难以控制的癫痫，在免疫治疗后得到显著改善。 抗细胞内抗原抗体相关AE常见于小细胞肺癌，通常发生于吸烟者和年龄>40岁的人群。脑组织中T淋巴细胞浸润明显，其治疗包括抗肿瘤治疗及免疫治疗，前者效果较明显，但是整体预后通常较差[4]。本研究中2例抗Hu抗体阳性AE患者为男性，年龄分别为66岁和56岁，均有40年的吸烟史。1例血液中抗Hu抗体阳性患者经胸部CT平扫和增强扫描确诊为肺部肿瘤，另1例抗Hu抗体表达于血液和脑脊液的患者经系统全身检查未发现肿瘤，这2例患者意识模糊、记忆障碍、癫痫发作和精神异常，与Lladó等[5]的报道一致，即不论是否伴发肿瘤，抗Hu抗体阳性AE的临床表现并无差异。有研究发现，有的患者表现出明显的情绪障碍，如焦虑，可伴随非特异的人格改变[6]，但本研究的2例患者未表现明显的人格改变。目前认为抗神经肿瘤抗体相关AE最理想的治疗是包括肿瘤根除和针对T细胞反应的免疫治疗的联合治疗。本研究中，患者接受免疫治疗后症状改善，但是没有接受彻底的治疗即出院，出院时仍有意识朦胧。 自2007年明确抗NMDAR脑炎的诊断以来，其已成为临床最常见的新型AE之一。NMDAR脑炎患者通常表现为精神症状，也可有明显的言语障碍和近记忆缺失，但常因精神症状和语言障碍而干扰对病程和病情的评价。有报道称抗NMDAR脑炎患者表现为单纯的精神症状[7]，本研究7例患者非单纯精神受累，均伴癫痫发作。本研究中抗NMDAR脑炎患者，女4例，男3例，年龄15~33岁。4例女性患者3例有卵巢畸胎瘤，1例存在卵巢占位，因病情危重未能进行进一步检查，但是不能排除卵巢畸胎瘤的可能，女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率较高。有研究显示，在抗NMDAR脑炎患者中，80%的CSF淋巴细胞数轻度增多，蛋白数正常或轻度升高，并出现特异性寡克隆区带。在本研究中，所有患者白细胞呈轻-中度升高，2例蛋白水平轻度升高，2例寡克隆区带阳性。7例头颅MRI检查中5例未发现异常，与文献报道[8]一致。大多数抗NMDAR脑炎患者的临床症状比较严重，部分患者迅速出现意识障碍、癫痫发作，以GTCS常见，需入住重症监护室，本研究中6例患者均出现了GTCS，其中4例病情重，很快出现意识障碍，癫痫频繁发作，2例行气管切开。Irani等[9]报道，抗NMDAR脑炎患者早期接受免疫治疗有助于临床症状及神经影像学异常的改善，并能降低AE的复发率。本研究中，3例男性患者接受激素联合丙种球蛋白治疗后，神经系统症状明显改善；3例女性患者接受激素联合免疫球蛋白治疗后症状有所缓解，手术切除畸胎瘤后明显好转，1例女性患者症状未见改善，病情迅速加重，出现癫痫大发作后呼吸功能减退，行气管切开。因此，抗NMDAR脑炎女性患者应早期尽快明确诊断，发现肿瘤及时手术，对改善预后十分重要。 LGI1蛋白抗体阳性AE除了具有典型的AE临床表现外，有的患者在病程中还可表现出快速进展的可治愈性痴呆、低钠血症及短暂性肌阵挛性癫痫[10]。本研究的LGI1蛋白抗体阳性AE患者中，男3例，女1例，男性发病年龄分别为42、44和58岁，与Vincent等[11]发现LGI1蛋白抗体阳性AE以男性多见，发病年龄大于40岁的结论一致。LGI1蛋白抗体阳性AE以内分泌系统功能异常多见，相对特异的临床特点可能是难治性低钠血症。本研究中3例患者出现了低钠低氯血症，另外1例表现为多汗；3例男性患者出现了LGI1蛋白抗体阳性AE比较特异的癫痫表现形式，即口面肢体的肌阵挛发作，而女性患者则表现为愣神、幻觉及幻听等。2例患者分别接受激素或激素联合丙种球蛋白治疗后，癫痫发作及精神症状得到改善，在出院1年后再次出现肢体的不自主抽动，入院接受激素治疗后症状即得到控制，与Irani等[12]报道的面臂肌张力障碍发作可以复发于激素减量后，再次激素治疗仍然能够改善肌阵挛发作的结论一致，提示疾病早期抗体滴度还没有降低的情况下，激素治疗能够改善肌阵挛症状。以往研究显示，CSF中抗体滴度能更合理地反应临床转归，有待于进一步的研究来证实。 综上所述，免疫学检查发现的各种抗体有助于临床医生对AE进行正确诊断，为及时制定合理的治疗方案提供依据。对抗Hu抗体及抗NMDAR阳性的AE患者应积极进行肿瘤排查。抗NMDAR脑炎的女性患者以卵巢畸胎瘤的发生率较高，在免疫治疗的同时及早切除肿瘤，预后比较理想。LGI1蛋白抗体阳性AE患者有复发的可能，抗体滴度的变化能否评估临床预后及免疫治疗的时长等问题有待进一步研究。 参考文献（略） |
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