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1. PD-1抑制剂的抗癌机制是什么？ PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一种肿瘤免疫治疗新药。不同于手术、放化疗和靶向药，PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞，而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。其抗癌机制为： 肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。 PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。 PD-1抑制剂，2006年开始做第一项临床试验，2014年9月正式上市，此后接连被《科学》、美国临床肿瘤学会评选为年度最大进展，PD-1抑制剂的发明人也已经获得了被誉为诺贝尔医学奖风向标之称的拉斯克医学奖。医学界普遍预计，该重大发明会在最近的几年内，最终问鼎诺贝尔医学奖。 2.PD-1抑制剂有哪些？ 截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家、中国的港澳地区上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药），Avelumab（商品名Bavencio，简称B药），Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。 截止目前，已有多种进口的PD-1抑制剂和2种国产的PD-1抗体上市,分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）、君实公司生产的PD-1抗体JS001。 3.PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些？ 自2014年9月以来，PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定（MSI-H）的实体瘤。 此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胶质瘤、恶性间皮瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多种实体瘤中，显示出不俗的疗效。 4. 如何预测PD-1抑制剂的疗效？ PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，盲试的有效率只有10%-30%将这些幸运者挑选来，有几个办法： 1）肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB越高的肿瘤患者，接受PD-1治疗的有效率高、生存期长。 2）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：浸润的淋巴细胞越多，PD-1的有效率越高。 3）MSI检测：MSI-H的消化道肿瘤，有效率达到50%左右。 4）PD-L1表达：PD-L1表达越高，有效率越高。 5.PD-1抑制剂疗效如何？ 在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。 PD-1抑制剂有效率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢？主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床治愈，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。PD-1抗体治疗晚期肺癌长达5年以上的随访数据提示：大约16%的患者临床治愈。 在开始接受PD-1抑制剂治疗较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下！ 6. 如何通过联合治疗，提高治愈率？ 通过联合治疗可以提高传统化疗或放疗及其他的治疗的整体相加的效果，目前，PD-1抑制剂主流的搭档有以下几个： （1） 联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于肾癌、恶性黑色素瘤等治疗中；此外其它的新型的免疫治疗新药，正在研发中。 （2）联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，通常联用白蛋白紫杉醇、铂剂等取得明显相加的作用。 （3） 联合靶向药：PD-1抑制剂贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等效果很不错。 （4）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，可以将肿瘤患者生存期提高数倍。 （5） 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T在血液肿瘤中，已有初步的、很不俗的数据。 7. PD-1抑制剂的副作用有哪些呢？ PD-1抑制剂，总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是“流感”样的表现：疲乏、发热、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等如流感样症状，发生率在30%左右，对症处理即可。 此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：、免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎、甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）甚至免疫性心肌炎。如果发现不及时，偶尔发生致命的事故。 8. PD-1抑制剂的副作用，如何处理？ 对于常见症状，通常对症处理即可。 对于皮疹，可以用糖皮质激素软膏如氢化可的松软膏。 对于甲状腺问题及免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要请专业的医生治疗。 9. 使用PD-1抑制剂，如何评价疗效？ 影像学是观察PD-1效果的一个重要指标。对于多数实体瘤，PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。建议用药后，每隔6-8周，复查一次影像学。影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“；如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。 10. 什么是假进展和混合反应？ 一部分肿瘤患者，在接受治疗后，先出现肿瘤的增大，然后缩小。这就是假进展。如何预测和判断“假进展”？最准确的方式，是对可疑的病灶进行穿刺活检，如果活检出来全是癌细胞，还是考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展。间接可以通过影像学肿瘤标志物动态改变、PET-CT上SUV改变、患者症状变化等方式判断。 有一部分病友，接受治疗后，体内一部分病灶增大，另外一部分病灶缩小， 这就是混合反应。这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，对药物的敏感性不同，这种情况，可以对增大的病灶加一点局部治疗（介入、射频、粒子植入、放疗），或者联合其他治疗。 11. PD-1抑制剂如果起效，到底应该用多久？ 目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年；而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解（肿瘤缩小超过30%以上）的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。 12. PD-1抑制剂使用，有哪些注意事项？ 首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人；有急性细菌感染，尚未控制的病人；做过肝移植、肾移植的病人；有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等。 其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。如果检查基本正常，然后再使用 最后，建议PD-1抑制剂的免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。并非很多人讲的，好药用完了，没有药可以治疗。 13. 如何克服PD-1抑制剂耐药？ PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久；然而，PD-1也会出现耐药。目前已经观察到30%左右的患者，出现了耐药。克服耐药的关键，主要是两点： 首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。 其次，对于不能明确耐药原因的患者选择联合治疗策略，结合具体病情，选择最佳的联合搭档，逆转耐药，延长生存期；或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。 14. PD-1抑制剂的渠道和价格如何？ 虽然O药、K药已在国内上市，但从价格看，堪称“天价抗癌药”。 对于Opdivo，BMS官方建议零售价为：100mg/10ml（大瓶）9260元 ；40mg/10ml（小瓶）4591元。以体重60kg的患者为例，一年大约花费40余万元。而对于Keytruda，默沙东公布的售价为：17918元(规格100mg/4ml)，全年治疗费用约为30余万元。虽然在国内的价格要远低于海外，但若不考虑赠药，这个价格仍非一般家庭所能承受。 好在，国内PD-1药物领域的竞争正日益激烈。目前国内PD-1第一梯队的4家公司均提交了上市申请。除此次已获批的君实外，信达、恒瑞、百济神州申请的适应症均是经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。从国内申报审批进度上看，信迪利单抗也在12月13日刚刚完成审评，进入行政审批阶段，预计获批在即；恒瑞的卡瑞利珠单抗紧随信达之后，而百济神州略晚一些。 据媒体披露，首个国产PD-1药物价格或在每年10万元左右。可以预见，未来将有更多国产PD-1上市，给国内患者带来更多选择。如此一来，也将进一步提高PD-1免疫疗法的可及性，惠及更多患者。 15. 为什么说，使用PD-1抑制剂期间，抗生素的使用要格外当心？ 滥用抗生素，会干扰肠道菌群，从而降低PD-1抑制剂的疗效，这方面已经有较为充分的证据。 本文来自网络，如有侵权请联系删除。 ———————— 欢迎关注医妹儿公众号，加17721262166微信可收看张老师PD-1抗癌公益讲座。 ———————— 《让食物成为你的药物——癌症康复18节饮食必修课》 目录
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