新型药物靶标集锦

     本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、神经精神、糖尿病、心血管、自身免疫等疾病治疗领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。

1. 概述

近期国际有影响力期刊报道了一些新型药物靶标，本文对部分用于治疗重大疾病的靶标进行统计并作简要介绍（表1）。同时，依据科睿唯安Integrity数据库（检索日期：2019年2月27日），对该靶标的在研候选药物情况进行阐述。

表1：近期报道的新型药物靶标列举

2. 肿瘤

NSD2

近日，由美国、西班牙和瑞士的科学家组成的研究团队发现了一个转移性前列腺癌的新靶点，其最新的研究成果发表于最近的《Nature Communications》杂志（Ref1）。研究表明，一种在基因表达的表观遗传控制中起关键作用的组蛋白甲基转移酶——组蛋白甲基转移酶核受体结合SET结构域蛋白2（Nuclear receptor binding SET domain-protein 2，NSD2），在前列腺肿瘤在进展和治疗期间，它的水平会不断增加，因此，认为NSD2可能是前列腺癌转移的驱动因素，通过大量实验，研究人员证实了这一猜想并表明它可能是治疗晚期前列腺癌的重要靶点。

据统计，NSD2靶标候选药物目前有3个处于生物测试，2个处于临床前研究阶段。

Fzd7

近期，研究人员发现了胃癌细胞增殖的新机制，为未来胃癌的治疗提供了新希望（Ref2）。研究者发现敲除与干细胞功能相关的细胞表面受体Frizzled-7（Fzd7）可阻止胃癌细胞分裂和生长。Wnt信号通路参与了细胞分裂，驱动癌症的发展和向全身的扩散。部分胃癌患者有Wnt通路的基因突变，与Wnt信号传导相关的Fzd受体在胃癌患者中也有所增加，并且与胃癌的预后不良具有相关性。敲除胃癌细胞中Fzd7受体，可使得这些细胞无法对Wnt信号做出反应，从而无法实现胃癌细胞的分裂和生长。因而，通过靶向Fzd7蛋白来抑制Wnt信号传导和肿瘤生长，可为胃癌提供了一条潜在的新治疗途径。

Vantictumab是一种已知可用于抑制Fzd受体的药物，该药物目前正在临床试验中用于治疗其它癌症，如胰腺癌、肺癌和乳腺癌。该研究证明，Vantictumab不管Wnt有或没有突变，在胃肿瘤中具有有效的抗肿瘤作用。

据统计，目前靶向Fzd7的候选药物有5个，其中Vantictumab已经处于临床Ⅰ期，另有4个处于生物测试阶段。

SETD1A

组蛋白H3赖氨酸4特异性甲基转移酶（SET-domain-containing 2，SETD1A）与基因转录激活相关，并被认为是调节三阴性乳腺癌细胞分裂周期和转移的表观遗传关键调节因子。2018年12月1日，《International Journal of Cancer》发表的研究报告分析了SETD1A是否雌激素受体α阳性乳腺癌治疗的潜在靶点（Ref3）。该研究发现，乳腺肿瘤组织与正常乳腺组织相比，SETD1A表达上调。此外，由SETD1A调节的雌激素受体靶基因高表达于细胞分裂周期和癌症通路。SETD1A参与组蛋白H3K4甲基化、后续雌激素受体α聚集、雌激素受体α靶基因增强子区域建立可结合染色质结构。除了雌激素受体α靶基因之外，其它细胞生存基因也可被MCF-7细胞SETD1A耗竭而下调，导致细胞增殖和迁移的显著减少，并且自发诱导细胞凋亡。该研究还发现miR-1915-3p可作为乳腺细胞SETD1A表达的新型调节因子发挥作用。重要的是，减少SETD1A表达可有效抑制他莫昔芬耐药乳腺癌细胞MCF-7的生长。因此，该研究结果表明，SETD1A可作为雌激素受体α阳性乳腺癌治疗的分子靶点和预后指标。

据统计，SETD1A靶标候选药物目前仅有1个处于生物测试阶段。

Rad52

最近在《Nature Communications》上发表的这项研究表明，细胞中的一种叫做Rad52的分子可修复在某些癌症中累积的受损DNA（Ref4）。未来的治疗方法可抑制Rad52，从而抢夺这种修复机制的癌细胞。这可作为一种在不伤害正常细胞的情况下杀死肿瘤的方法，当了解肿瘤中的缺陷，可针对性地治疗癌症，如三阴性乳腺癌，占乳腺癌诊断的10%～20%。这些肿瘤中的一些具有编码称为FANCM的蛋白质的基因的缺陷形式。通常，这种蛋白质保护称为共同易碎位点的DNA区域，当细胞分裂时，这些区域易于破裂。

研究小组发现，FANCM缺陷的肿瘤不得不召集一个支持团队修复DNA。那时蛋白质Rad52介入修复这些肿瘤中的DNA损伤。Rad52在健康细胞中不起重要作用。小鼠模型中的后续实验表明，抑制FANCM肿瘤中的Rad52可显着降低细胞和肿瘤的生长。该项目的下一步是开发有效的Rad52小分子抑制剂，可作为新靶向癌症治疗的候选药物。

据统计，以蛋白质Rad52为靶标目前有候选药物处于生物测试阶段。

Wwox

近期，研究人员筛选了三阴性乳腺癌细胞与正常乳腺细胞进行了转录组学分析，获得IL6/JAK2/STAT3通路多个信号的异常表达特征（Ref5）。新发现了脆性位点基因Wwox在乳腺癌发生IL6/JAK2/STAT3信号通路持续活化过程中产生特异性抑制作用。验证了Wwox对体内持续STAT3信号高磷酸化水平以及持续活化状态的抑制作用，Wwox蛋白可抑制p-STAT3结合到IL-6启动子区域从而抑制IL-6蛋白高表达。相比其它类型乳腺癌，Wwox在三阴性乳腺癌中显著低表达，且与IL6/JAK2/STAT3异常持续活化呈负相关关系。该研究首次证明了Wwox对肿瘤细胞JAK2/STAT3高磷酸化和持续活化的强抑制作用，而Wwox的作用机制有望为三阴性乳腺癌的个体化治疗提供靶点和线索。

据统计，目前有一款靶向Wwox的基因治疗候选药物处于临床前研究阶段。

SPAG5

精子相关抗原5（Sperm-associated antigen 5，SPAG5）属于细胞有丝分裂纺锤体相关蛋白之一，由SPAG5基因编码，已知参与宫颈癌和膀胱癌的各种生物学过程。近期发表在《Journal of Hematology & Oncology》的研究报告，探讨了SPAG5对三阴性乳腺癌的影响（Ref6）。

该研究发现，三阴性乳腺癌组织与配对的相邻非癌组织相比，SPAG5表达显著提高，与细胞周期和ATR→BRCA通路显著相关。作用机制分析表明，SPAG5通过与c-MYC结合蛋白相互作用，可提高c-MYC结合蛋白水平并引起c-MYC转录活性增加，从而促进c-MYC靶基因（CDC20、CDC25C、BRCA1、BRCA2、RAD51）表达。减少c-MYC结合蛋白或c-MYC基因表达，可抑制SPAG5所致三阴性乳腺癌的细胞周期和细胞增殖。因此，SPAG5通过与c-MYC结合蛋白相互作用，可增加c-MYC转录活性，从而促进肿瘤生长和DNA修复。SPAG5→c-MYC结合蛋白→c-MYC通路有望成为三阴性乳腺癌的潜在治疗靶点。

据统计，目前尚没有靶向SPAG5的候选药物。

CIB1

近日发表在《Cancer Cell International》上的研究揭示了CIB1的角色，同时发现了一种协同联合用药策略（Ref7）。CIB1是一种钙整合素结合蛋白1（Calcium and integrin-binding protein 1），研究者认为这个蛋白涉及调控细胞中一条叫做细胞凋亡的信号通路以及其他通路，而细胞凋亡这条通路会导致细胞自我毁灭。另外，研究人员发现联合多西他赛和敲除CIB1可选择性杀死癌细胞用于治疗乳腺癌，而不影响正常细胞。此外，加入一个死亡信号分子——肿瘤坏死因子相关凋亡配体（TRAIL）还具有协同效应，会导致细胞死亡增加，但是不会杀伤正常细胞。

靶向CIB1可开发出治疗药物，并将之与多西他赛或者下一代的TRAIL联合使用治疗癌症的同时，可增强杀伤癌细胞的选择性，同时，可降低需要的化疗药物的剂量。

据统计，目前尚没有靶向CIB1的候选药物。

LILRB4

最近，美国德克萨斯大学西南医学中心团队发现了治疗急性髓系白血病的一个全新靶点白细胞免疫球蛋白样受体B4（Leukocyte immunoglobulin-like receptor B4，LILRB4），并与合作者联合阐明了该靶点及其信号通路在急性髓系白血病发病过程中的作用机理（即引起免疫抑制以及肿瘤浸润）（Ref8）。

据统计，LILRB4靶标目前有3个候选药物处于生物测试阶段。

IKZF2

近期，科研人员发现了在髓样分化和白血病干细胞自我更新中的关键蛋白IKZF2，并提出其可作为治疗髓样白血病的新靶标（Ref9）。Ikzf2是Ikaros转录因子家族的成员之一，它在正常的免疫系统发育中起作用。

该文研究发现，IKZF2在白血病干细胞（LSCs）中高表达，并在体内和体外维持LSCs的自我更新，同时，抑制LSCs的分化，保持LSCs的活性。IKZF2的缺失使造血干细胞分化为正常的血细胞，且促进LSCs分化或凋亡，能延迟白血病的发生。基于以上发现，IKZF2调节急性髓细胞白血病（AML）中LSCs的自我更新，该文通过对其分子机制的阐明，为治疗AML提供了基于靶向IKZF2或相关下游蛋白的新思路。

据统计，目前尚没有靶向IKZF2的候选药物。

3. 糖尿病

Ca2+通道β3亚基

近期在期刊《Cell Reports》上发表的的一篇文章发现，胰岛β细胞的钙通道中的一个模块对调节血糖有重要作用，针对这一模块的治疗将可能成为抗击2型糖尿病的新方法（Ref10）。

该研究阐明，糖尿病小鼠的β细胞中β3亚族的数量增加导致了钙离子调节模式的改变，减少胰岛素分泌，因此，损害血糖调节。当减少糖尿病小鼠β细胞中β3亚族的数量时，钙离子信号变得正常，并因此使胰岛素分泌正常，从而更好地调节血糖水平。完全缺失β3亚族的小鼠在被给予致糖尿病的饮食时，表现出更好的β细胞功能和血糖调节能力；当尝试将不含β3亚族的β细胞移植到糖尿病小鼠中时，这些小鼠的血糖调节能力得到了恢复。人类β细胞试验表明胰岛素的分泌随着β3亚族数量的增加而变差，钙通道的这一模块可成为治疗2型糖尿病的一个新靶点。

据统计，目前尚没有靶向Ca2+通道β3亚基的候选药物。

Foxo1

近期发表的一项研究显示，一种新的调节机制可作为糖尿病发生发展过程的重要生物标志物，并可称为预防糖尿病的潜在治疗靶点。该研究2018年11月在线发表于《Diabetes》杂志（Ref11）。研究者指出，胰高血糖素和胰岛素是作用于靶组织（如肝脏）调节葡萄糖水平的重要胰腺激素，肝糖代谢紊乱是2型糖尿病发生的主要潜在机制。

叉头盒转录因子O1（Forkhead box protein O1，Foxo1）是一种调节基因表达的重要蛋白质，它通过促进编码葡萄糖合成限速酶的基因表达来促进肝脏葡萄糖合成。在肝细胞核中，参与基因转录调节的胰岛素抑制葡萄糖的产生，而Foxo1是胰岛素信号级联的重要组成部分，可调节细胞的生长、分化和代谢。

研究表明，Foxo1可通过磷酸化介导胰高血糖素信号通路，从而调节肝脏葡萄糖异生和血糖水平，小鼠肝脏中Foxo1的缺失显著降低了肝脏的葡萄糖产量和血糖。这是一种新的调节血糖的分子、细胞和生理机制。1型和2型糖尿病患者体内都存在高水平的胰高血糖素，而Foxo1在导致肝脏葡萄糖异生过量并引发高血糖的机制中起关键作用。

据统计，目前靶向Foxo1的候选药物有4个处于临床前阶段。

4. 神经精神

cKit信号通路及Shp2磷酸酶

β-淀粉样蛋白是阿尔兹海默症（AD）的罪魁祸首，目前FDA还没有批准任何药物可有效阻止阿尔兹海默症。

近期，研究人员对超过75000个小分子进行筛选后，发现了一种小分子可抑制培养皿中培养的细胞中beta-淀粉样蛋白的产生（Ref12）。这个小分子可抑制cKit磷酸化，增加β-淀粉样蛋白前体的磷酸化水平，降低β-淀粉样蛋白水平；此外，检测cKit下游信号Shp2磷酸酶发现，对Shp2磷酸酶的抑制同样也可增加β-淀粉样蛋白前体的磷酸化水平，显示了cKit信号通路参与β-淀粉样蛋白前体的磷酸化和β-淀粉样蛋白生成；此外，cKit和Shp2的抑制剂可增加β-淀粉样蛋白前体的表面定位。因此，小分子对对β-淀粉样蛋白前体的磷酸化的调节作用可认为是AD治疗的一种新思路。

CKit并非是新靶标，目前有很多药物，但用于AD治疗的候选药物还处于探索阶段，据统计，目前靶向CKit的候选药物有18个，其中17个处于生物测试阶段，另有Masitinib mesylate用于治疗AD已经处于临床Ⅲ期；靶向Shp2磷酸酶用于治疗AD，目前尚没有候选药物。

5. 心血管

SLC

近期，《Nature》期刊发表的一项新的研究中，研究人员鉴定出33个溶质载体（SLC）基因（Ref13）。这组基因发出指令，协助身体的垃圾处理器——吞噬细胞——处理死亡的细胞和垂死的细胞。

通过使用动脉粥样硬化小鼠模型，研究人员确定仅干扰这33个基因中的一个就可导致动脉粥样硬化变得更严重。当他们在吞噬和清除动脉粥样硬化斑块内部的垂死细胞碎片的吞噬细胞中，破坏其中的一个基因——SLC2A1——表达时，这种斑块变得越大，而且这种斑块内的坏死区域也会扩大，结果就是病情总体上变得更加严重。因此，这提示着在吞噬细胞吞噬期间这些SLC基因的动态变化会产生显著的生理和病理后果。在这组SLC基因中，有很多成员是潜在的药物靶标。

SLC家族庞大，是构成人类基因组所有蛋白质中约27%的膜蛋白中第二大膜蛋白家族，由52个家族的超过400种分类的蛋白质组成。目前有很多靶向的在研药物，但尚有很多成员可作为潜在的药物靶标，据统计，目前靶向SLC10A3、SLC10A4、SLC10A5、SLC10A6等均没有候选药物。

UCHL1

近期一项最新的研究找到了一个决定大脑中风后修复过程的关键蛋白，这使得它成为了增强中风康复的药物的靶标（Ref14）。这个蛋白名为泛素羧基末端水解酶-1(Ubiquitin C-terminal hydrolase L1，UCHL1)，是大脑中一个高度活化的酶，在清除异常蛋白的过程中扮演关键角色。编码UCHL1的基因发生突变可能会导致人类运动机能缺陷。

研究人员创造了一种小鼠模型，他们将UCHL1基因的突变体插入小鼠基因组中以防止环戊烯酮前列腺素（CyPgs）的结合。随后，他们通过手术在正常小鼠和基因工程化小鼠身上模拟了中风过程，以比较两种神经元的反应。结果发现，防止CyPgs结合UCHL1可降低损伤的轴突的数量。进一步实验发现，中风后保持UCHL1的活性可帮助保持神经元和大脑组织的功能，这通过激活快速清除受损蛋白质防止进一步神经细胞损伤的细胞机制来完成。UCHL1突变的小鼠走路、维持平衡以及其它运动机能的恢复都有所增强。UCHL1在这个过程中扮演着关键角色，寻找可通过静脉注射阻止CyPgs结合UCHL1或者代替损伤UCHL1的药物，对中风也行治疗。

据统计，目前靶向UCHL1的候选药物有23个，其中20个处于生物测试阶段，3个处于临床前试验阶段。

6.  自身免疫

滤泡样T辅助细胞

近年来，抗体介导排斥反应越来越成为移植物失功的主要因素。在体液性免疫中，滤泡样T辅助细胞发挥着重要的作用。近期研究表明，排斥反应发生时滤泡样T辅助细胞数量和比例升高，且其与B细胞的激活和抗体的分泌直接相关。而如果排斥反应进行干预，就会呈现相反的结果，这也证实了滤泡样T辅助细胞在排斥反应中的重要作用。

近来发表在《Frontiers in immunology》的文章对滤泡样T辅助细胞在肾移植中的应用做了总结和展望（Ref15）。滤泡样T辅助细胞表达多个非常重要的靶标，如IL6R、IL21R、CD40L、PD－1等。

一些针对这些靶标的新型免疫抑制剂对肾移植抗体介导排斥反应的作用正在研究中，如贝拉西普以及一些尚在实验阶段还没进入临床应用的药物。相信这些药物的研究成果能为抗体介导排斥反应的治疗难题提供破局。滤泡样T辅助细胞有望成为免疫抑制治疗的新靶标。

据统计，目前靶向滤泡样T辅助细胞尚没有候选药物。

SETD2

近期发表在期刊《Plos Biology》上的最新研究成果首次揭示了组蛋白甲基转移酶SETD2（SET-domain-containing 2）介导的组蛋白H3k36三甲基化修饰在骨髓间质干细胞（Bone mesenchymal stem cells，BMSCs）命运决定中的作用，研究者建立了骨骼系统衰老的小鼠模型，并揭示了骨质疏松症治疗新靶标（Ref16）。

SETD2是负责组蛋白H3K36三甲基化的甲基转移酶。在该研究中，研究人员通过在BMSCs中条件性敲除SETD2基因，发现5周龄年轻小鼠骨髓腔中充满大量脂肪细胞，而骨量显著下降，模拟了老年性骨质疏松症的表型。通过对野生型和模型小鼠BMSCs进行RNA-seq和H3K36me3-ChIP-Seq的联合分析，研究人员鉴定了H3K36三甲基化调控的关键因子脂多糖结合蛋白（LBP）。LBP是分泌型蛋白，在模型小鼠中表达下降。过表达LBP能够抑制BMSCs细胞向脂肪分化，促进成骨向分化。进一步的机理研究表明，H3K36的三甲基化水平可以调节LBP的转录起始和延伸。该工作揭示了组蛋白甲基转移酶SETD2介导的H3k36三甲基化在骨髓间质干细胞命运决定中的作用，同时，为骨质疏松的治疗提供了潜在的药物靶点。

据统计，目前靶向SETD2的候选药物有10个，均处于生物测试阶段。

HPIP

近日，在《Nature Communications》上发表的研究论文首次发现HPIP（Hematopoietic PBX-interacting protein）能通过表观遗传方式调节基因转录和表达，并参与调控骨关节炎软骨退变进程，揭示了骨关节炎软骨退变基质降解的新机制，为骨关节炎患者的临床诊断和制定治疗策略提供了新的方向（Ref17）。

据统计，目前尚没有靶向HPIP的候选药物。