NCCN 结肠癌临床实践指南2019.1版更新解读

zhaozhaozhao3 2019-03-17

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结肠癌指南

2019年3月15日，美国国立综合癌症网络（NCCN）更新了结肠癌临床实践指南，《指南解读》创始人黄志锋医生率先对更新内容进行解读，与大家分享。新版指南主要更新点包括：1.推荐对晚期结肠癌行NTRK基因检测，并新增拉罗替尼作为携带NTRK基因融合突变晚期患者的后续治疗选择；2.强调了生育风险的讨论；3.新增了对免疫组化检测MMR阳性结果及其意义的说明；4.新增“达拉菲尼+曲美替尼+（西妥昔单抗或帕尼单抗）”和“康奈非尼+比美替尼+（西妥昔单抗或帕尼单抗）”作为BRAF V600E突变阳性晚期患者的后续治疗选择。从2018.4版到2019.1版，具体更新内容如下：

指南更新概要

1.整体改变

●新增“BRAF”作为指导治疗的一个指标；在所有标记“KRAS和NRAS野生型”作为指征的地方，同时标记需为“BRAF野生型”。

2.息肉切除术后发现癌浸润的临床路径

（COL-1）

●对于“标本破碎或切缘无法评估或有不良组织学特征”的患者，新增了在进一步治疗前行以下检查

►考虑行盆腔MRI

►血常规、生化检查和CEA

►胸部/腹部/盆腔CT

►没有指征行PET/CT扫描

3.适合切除的结肠癌的临床路径（COL-2,3）

●适合切除的结肠癌（非转移性），检查内容新增1项：

►对一些生育能力可能受影响的患者，在接受治疗前考虑与其讨论/咨询有关生育风险的问题

4.疑似或确诊同时性转移腺癌的检查

（COL-4）

●检查内容新增了一点补充：分子学检测内容应包括NTRK基因融合。

5.仅存在肝转移和/或仅存在肺转移但是无法切除的患者的治疗与辅助治疗（COL-6）

●新增一个全身治疗方案：

►FOLFOXIRI±帕尼单抗或西妥昔单抗（FOLFOXIRI联合方案是2B类证据）（仅用于KRAS/NRAS/BRAF基因野生型的左半结肠肿瘤）

●删除了一个关于帕尼单抗和西妥昔单抗的脚注说明：

►BRAF V600E突变的患者极不可能对帕尼单抗或西妥昔单抗起效。

6.病理学检查原则（COL-B）

●“前哨淋巴结和通过免疫组化检查微转移”章节作了部分修改和补充，更新后的具体内容如下：

►对淋巴结（前哨或常规）进行详尽的组织学和/或免疫组化检查，有助于发现是否存在转移性疾病。通过IHC或多H＆E水平发现单个细胞和/或<0.2 mm的肿瘤细胞团块被认为是孤立的肿瘤细胞（pN0）。AJCC癌症分期手册第八版将直径≥0.2mm的肿瘤细胞团块或有10-20个肿瘤细胞定义为微转移，并建议将这些微转移视为一种标准的阳性淋巴结（pN +）。

►目前应用前哨淋巴结以及仅用IHC检测孤立肿瘤细胞的方法仍属研究性质，其结果用于临床决策时应十分谨慎。一些研究显示：H&E确诊的Ⅱ期(N0)结肠癌中，若IHC发现有角蛋白阳性的细胞则预后较差；但也有其它一些研究观察不到这种生存差异。在这些研究中，存在孤立的肿瘤细胞被视为微转移。最近的一项荟萃分析表明，微转移（≥0.2mm）是一个重要的不良预后因素。然而，最近另一项关于I期或II期疾病（通过H＆E确诊）的多中心前瞻性研究显示：IHC检测到孤立肿瘤细胞（<0.2 mm）的患者，生存下降了10％，但仅限于pT3-pT4期的患者。

●“KRAS、NRAS和BRAF突变检测”章节补充了一点说明

►这些基因可单独检测，也可作为NGS组合中的一部分进行检测。

●“MSI和MMR检测”章节

►对“BRFA V600E突变与林奇综合征相关性”的内容作了修改和补充：

◊在MLH-1缺失的情况下如果存在BRAF V600E突变，绝大多数的病例将排除林奇综合征的诊断。然而，大约有1％BRAF V600E突变（伴MLH-1缺失）的癌症是林奇综合征。在BRAF V600E突变的病例中，对于有强家族史的病例，应该谨慎地进行胚系突变筛查以除外林奇综合征。（加粗字体为新增内容）

►新增对“免疫组化检测及其结果含义”的说明

◊免疫组织化学（IHC）检查是指对肿瘤组织中的一些蛋白质进行染色，这些蛋白质（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）是由已知在林奇综合征中存在突变的4种错配修复的MMR基因所表达。IHC检测结果正常意味着所有4种MMR蛋白都正常表达。4种DNA MMR蛋白中有1种或1种以上表达缺失通常报告为异常或IHC阳性。当IHC检测结果报告为阳性时，应注意确认阳性是指“不存在错配表达”而不是“存在表达”。注意：正常结果是指存在蛋白质染色（阳性），异常结果是指蛋白质染色缺失（阴性）。如果ICH检查发现任何一种MMR基因表达的蛋白质缺失，则指示要行进一步的基因检测（检测未观察到表达的蛋白质对应的基因的突变情况）。IHC发现MLH1异常的病例，应接着对肿瘤进行BRAF V600E突变检测。 BRAF V600E突变的发生率与散发性癌症一致。然而，约有1％的MLH-1缺失的林奇综合征患者可表达BRAF V600E突变。

7.晚期或转移性疾病的全身治疗（COL-D）

●新增了2个针对BRAF V600E突变阳性患者的后续全身治疗方案（2/12）

►达拉菲尼+曲美替尼+（西妥昔单抗或帕尼单抗）

参考文献：

Atreya CE, Van Custem E, Bendell JC, et al. Phase 1/2 Study of the MEK Inhibitor Trametinib, BRAF Inhibitor Dabrafenib, and Anti-EGFR Antibody Panitumumab in Patients With BRAF V600E-Mutated Metastatic Colorectal Cancer J Clin Oncol 2015:33 (suppl; abstr 103).

►康奈非尼（Encorafenib）+比美替尼（binimetinib）+（西妥昔单抗或帕尼单抗）

参考文献：

[1].Van Cutsem E, Cuyle P, Huijberts S, et al. BEACON CRC study safety lead-in: assessment of the BRAF inhibitor encorafenib + MEK inhibitor binimetinib + anti–epidermal growth factor receptor antibody cetuximab for BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2018;29(suppl 5; abstr O-027).

[2].Van Cutsem E, Cuyle P-J, Huijberts S, et al. BEACON CRC study safety lead-in (SLI) in patients with BRAF V600E metastatic colorectal cancer: efficacy and tumor markers. J Clin Oncol 2018;36(suppl; abstr 627).

●新增了拉罗替尼作为携带NTRK基因融合突变的转移性结直肠癌患者的一个后续治疗选择（2/12）

参考文献：

Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 2018;378:731-739.

●对于先前接受伊立替康治疗而未用过奥沙利铂的患者，新增“FOLFOX +西妥昔单抗或帕尼单抗（仅限用于KRAS/NRAS/BRAF 野生型的肿瘤）”作为一个后续治疗选择（3/12）

●新增了1条对后续治疗的脚注（6/12）

►如果患者是因疾病进展以外的其它原因停止治疗（如累积毒性、选择性治疗中断、患者偏好），则在疾病进展时可将再次使用原方案作为一种治疗选择。

●新增以下用于晚期或转移性肿瘤的化疗方案（9/12）

►伊立替康+帕尼单抗（仅限用于KRAS/NRAS/BRAF野生型的肿瘤）

帕尼单抗 6mg/kg 静脉输注60分钟，每2周一次

►伊立替康+雷莫芦单抗

雷莫芦单抗 8mg/kg 静脉输注60分钟，每2周一次

►纳武利尤单抗 480mg 静脉输注，每4周一次

►达拉菲尼+曲美替尼+西妥昔单抗（用于BRAF V600E 突变阳性的肿瘤）

达拉菲尼 150mg PO Bid

曲美替尼 2mg PO Qd