聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗复发性卵巢癌的中国专家共识

janty1214 2019-03-18

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落叶知秋

化疗是复发性卵巢癌的主要治疗手段,其方案的选择应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解的时间间隔等因素制定个体化的治疗方案,其中以停药与复发之间的时间间隔(RFI)最为重要。

NCCN 指南建议复发卵巢癌可分为 3 类

(1)铂敏感性复发:对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解,在停止化疗后 6 个月以上复发;

(2)铂耐药性复发:对初期以铂类药物为基础的化疗达到临床缓解,但停止化疗后 6 个月内复发;

(3)难治性卵巢癌:经连续两种治疗方案,没有持续性临床获益的患者。

NCCN推荐的化疗方案

制订方案时,常把铂耐药性和难治性患者考虑为一组,铂敏感性患者为一组。

2015年美国国家综合癌症网络(NCCN) 指南推荐：

对于铂敏感性患者,可选择的方案包括卡铂联合紫杉醇(1 类) 、卡铂联合脂质体阿霉素(1 类) 等;

对于铂耐药性患者,可选择聚乙二醇化脂质体阿霉素、托泊替康、吉西他滨、依托泊苷或贝伐单抗等。

脂质体阿霉素简介

脂质体是类似生物膜结构的双分子小囊,为具有单个或多个双层磷脂膜的囊泡,其主要成分是磷脂。

从1965 年 Bangham 发现脂质体后, 1971 年 Gregoriadis 和 Rymen 首次报道将脂质体作为药物载体。

20 世纪 80 年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体,但早期脂质体阿霉素因稳定性差、药物易渗漏、储存期限短、组织靶向性差和易被网状内皮系统(RES)迅速清除等因素应用受限。

直到聚乙二醇化脂质体阿霉素( PLD)问世,其在传统脂质体外经聚乙二醇(PEG)修饰,PEG 高度亲水性,可阻止血浆蛋白吸附,调理于脂质体表面,减少 RES 的吞噬吸收,逃避免疫系统的拦截, 延长药物在体内的循环时间。

聚乙二醇化脂质体阿霉素改变了普通阿霉素在体内的代谢分布,大量实验证实聚乙二醇化脂质体阿霉素具有以下一些特点:

(1)清除率降低(1： 93. 86),半衰期延长(聚乙二醇化脂质体阿霉素的半衰期约为 55 ~ 70h,而普通阿霉素约为 10min);

(2)由于实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)的存在,聚乙二醇化脂质体阿霉素可以向肿瘤组织富集,提高肿瘤组织内的药物浓度(约为普通阿霉素的 20 倍) ;

(3)由于脂质体载药后药物在体内重新分布,使心、肾、胃肠道组织内药物浓度明显减少,故可减轻对这些器官的毒性作用,尤其是降低阿霉素对心脏的毒性。

实验结果表明:脂质体载药使阿霉素对心肌选择性毒性作用减轻或消失,心肌内药物含量明显降低。

聚乙二醇化脂质体阿霉素的临床证据

聚乙二醇化脂质体阿霉素首先被应用于治疗耐药型卵巢癌。

Gordon 等比较了 50mg / m 2 聚乙二醇化脂质体阿霉素与拓扑替康的疗效,两组总反应率分别为 19. 7% 和 17. 0% ,中位 OS 分别为 60 周和 56. 7 周,无统计学差异。但在亚组分析中,对于敏感型患者,PLD 组较拓扑替康组更有效,中位 PFS 分别为 28. 9 周和 23. 3 周(P = 0. 037),中位 OS 分别为108 周和71. 1 周(P = 0. 008)。在毒副反应方面,拓扑替康组较聚乙二醇化脂质体阿霉素组更易发生 4 度毒性,分别为 71. 1% 和 17. 2% 。聚乙二醇化脂质体阿霉素组主要的毒性反应为手足综合征 (PPE) 和黏膜炎,发生率分别为 49% 和 40% ,但 3 / 4 度毒性的发生率仅为 22. 8% 和 8. 3% ;拓扑替康组的主要不良反应为血液学毒性,90. 2% 的患者发生血液学毒性,其中 3 / 4 度毒性反应占 60% 以上,经常需调整剂量及 G- CSF 支持治疗。

Ferrandina 等将 153 例复发铂耐药卵巢癌患者随机分成 PLD 组(n = 76)与吉西他滨组(n = 77), PLD 单药剂量为 40mg / m 2 ,结果显示,PLD 的客观缓解率虽低于吉西他滨组,分别为 16% 和 29% (P = 0. 056),但在生存率方面,PLD 组优于吉西他滨组,中位 OS 分别为 56 周和 51 周(P = 0. 048),尤其是对于 RFI 在 7 ~ 12 个月患者,OS 获益更大( P = 0. 013);在不良反应方面,PLD 组的 3 / 4 度中性粒细胞减少发生率低于吉西他滨组,分别为 7% 和 22% (P = 0. 007)。

Weber 等对 81 例铂类敏感的复发卵巢癌, 卡铂联合 PLD 单臂试验研究结果显示,总体 ORR 率为 65. 4% (CR:39. 5% ,PR:25. 9% ),中位 PFS 为 13. 6 个月,中位 OS 为 38. 9 个月;主要不良反应是血液学毒性,非血液学毒性发生率较低,患者耐受良好。

聚乙二醇化脂质体阿霉素一致性评价

1999 年美国国家食品与药品监督局( FDA) 正式批准聚乙二醇化脂质体阿霉素(Caelyx)用于治疗紫杉醇和铂类耐药的卵巢上皮性癌,随后聚乙二醇化脂质体阿霉素(Caelyx)进入中国市场。但由于其生产公司 Ben Venus Laboratories(简称“BVL 公司)质量管理存在缺陷,于 2011 年被国家食品药品监督管理局 (SFDA)召回退市。在国内,国产仿制品也陆续上市。试验证实,国产盐酸多柔比星脂质体注射液 (多美素)与原研药(Caelyx)具有生物等效性。

推荐的适用人群

对于下述患者,可用聚乙二醇化脂质体阿霉素联合(不联合)铂类治疗:

(1)耐药型卵巢癌患者化疗的优先选择之一;

(2) 敏感型卵巢癌患者化疗的选择之一;

(3)既往治疗紫杉醇过敏,不能耐受的患者;(4)既往治疗出现周围神经毒性的患者;

(5) 对脱发、恶心/ 呕吐等不良反应特别关注的患者;

(6) 身体虚弱,骨髓功能较差的患者;

(7)伴有大肿块或伴有淋巴转移的卵巢癌;(8) 对生活质量要求较高的患者。

卵巢癌推荐方案

复发性铂类敏感的卵巢癌患者,推荐：

CD 方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素: 30mg / m 2 ,iv. ( > 1h),第 1 天;卡铂:AUC 5, iv. ( > 1h),第 1 天;Q4W。

复发性铂类耐药的卵巢癌患者,推荐：

单药方案: 聚乙二醇化脂质体阿霉素:40 ~ 50mg / m 2 单药,iv. (>1h),第 1 天,Q4W;

联合方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素: 40mg / m 2 , iv. ( > 1h), 第 1 天; 贝伐单抗 10mg / kg,iv. (>1h),第1、15 天,Q4W。

聚乙二醇化脂质体阿霉素的使用方法

根据推荐剂量和患者的体表面积确定 PLD 的使用剂量, 使用 5% 葡萄糖注射液稀释。

配液时如发生药液与皮肤或黏膜相接触,立即用肥皂水清洗;不得与其他药物混合使用。

起始给药速率应不大于 8 ~ 10 滴/ min,如 10 ~ 30min 无不良反应, 剩余药物可在 60min 内给药完毕。

聚乙二醇化脂质体阿霉素不良反应管理

PLD 的主要不良反应包括滴注反应、口腔黏膜炎、手足综合征、胃肠道反应、超敏反应、骨髓抑制及心脏毒性。

其中骨髓抑制最常见,口腔黏膜炎和手足综合征是 PLD 的主要剂量限制毒性。

妇科恶性肿瘤应用聚乙二醇化脂质体阿霉素剂量在 30mg / m 2 ,4 周方案时,总体手足综合征的发生率为 38. 6% ,3 ~ 4 级手足综合征的发生率是 0% 。应用 PLD 剂量在 40mg / m 2 ,4 周方案时,总体手足综合征的发生率为 29% ,3 ~ 4 级手足综合征的发生率是 5% 。

手足综合征:一般患者在治疗 3 ~ 4 周期可出现这种反应,其与剂量和用法有关,可通过积极预防、调整剂量和药物治疗得到有效控制,极少数严重患者可能需停药。

临床上对手足综合征的治疗主要以预防和支持为主,对症处理有:

(1)手部和脚部使用降温包,或将手脚浸泡在较冷的水中;

(2)手足涂抹保湿乳霜可减轻皮肤脱屑、溃疡和疼痛的症状;

(3) 减少药物剂量,或停止治疗一段时间,通常在停药后症状即会有所改善,停药 2 ~ 3 天后症状不见好转, 改用药物治疗。

使用药物预防或治疗手足综合征:

(1 ) 口服 VB6:患者在输注前,每天口服 VitB6,100mg,tid,d1 ~ d7;

(2) 地塞米松:10mg,口服或静脉注射连用 3 ~ 4 天;

(3)塞来昔布:患者在输注前,200mg,bid,可降低 53% 的手足综合征发生风险;

(4) 氨磷汀: 500mg,静注,化疗前 30min 用药,D1,3,8 天;

(5)局部外用药物:地塞米松软膏、10% 尿嘧啶油膏、尿素霜、二甲亚砜;

(6)中医中药治疗。