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乳腺癌一周资讯第3期，乳腺癌为什么会到处转移？三篇最新研究揭秘乳腺癌如此狡猾的秘密，还提供了出乎意料的解决方法！ 文丨鲸鱼 来源丨医学界肿瘤频道 本周提要
01 谨慎用药：糖皮质激素驱动乳腺癌异质性更易转移！ DOI: 10.1038/s41586-019-1019-4. Key point 肿瘤异质性与癌症的转移有关，是肿瘤治疗的难点。最近来自瑞士巴塞尔大学的研究在小鼠中分析了乳腺癌原发肿瘤和匹配转移灶之间的一致性，发现转移灶中糖皮质激素受体（GR）的活性增加。糖皮质激素（GC）在临床上广泛用作抗炎和免疫抑制剂，但却可能激活远处转移灶的GR，导致乳腺癌定植增加和小鼠存活率降低。研究结果显示，GR激活增加了异质性和转移，这表明当使用GC治疗患有癌症相关并发症的乳腺癌患者应更谨慎。  图 1.0 研究发表在Nature 肿瘤异质性是指肿瘤在进展过程中发生了遗传、表观遗传、激素、免疫等变化，肿瘤的表型变化是肿瘤细胞选择和适应的结果，可能与肿瘤的转移有关。肿瘤异质性是肿瘤治疗的难点，由于肿瘤转移灶和原发肿瘤之间的生物标志物的差异，可能导致相应治疗的不足。因此，为了探索肿瘤的异质性对于肿瘤的治疗具有重要意义。  图 1.1 肿瘤远处转移中的GR活性上调 最近来自瑞士巴塞尔大学的研究将17名来自肿瘤患者的异种移植物（patient-derived xenografts, PDX）或细胞系植入了免疫缺陷小鼠的乳腺中。在切除原发肿瘤后，发现小鼠的肺、肝、脾、卵巢中均出现了转移灶，发现转移灶的GR比原发肿瘤更多地被激活。 同时，发生转移的小鼠体内的皮质醇、皮质酮等应激激素的水平高于正常或没有发生转移的小鼠。肿瘤细胞本身并不表达激素合成基因，提示这些激素并非来自肿瘤，肿瘤细胞中GR的激活似乎是由于GC增加所致。  图 1.2 GR活性激活与转移定植以及生存率降低有关 这些发生转移的小鼠中，肿瘤的异质性明显增加，提示GR的过表达和过度激活可能与乳腺癌的异质性有关。不仅能够促进肿瘤细胞在其他部位的定植，还会降低肿瘤对于化疗药物的反应，生存期也明显缩短。进一步的研究显示，小鼠体内的GC水平会促进GR的过表达和过度激活，反之GR的上调又会进一步促进GC的分泌，形成一个正反馈循环，大大增加了乳腺癌的转移风险。  图 1.3 消除ROR1有效延长小鼠生存期 转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的分析显示，GR参与多个乳腺癌的转移通路，引起酪氨酸激酶受体蛋白（ROR1）表达增加，降低患者的生存率；而消除ROR1则能有效抑制转移灶并延长小鼠的生存。因此，有理由相信GC和GR在乳腺癌的异质性产生以及转移中具有重要作用，其中ROR1是其中的重要节点。  图 1.4 文章的通讯作者Prof. Dr. Mohamed Bentires-Alj 然而，GC在临床上常被用作抗炎和免疫抑制剂，人体在应激状态下也会分泌更多的GC。这提示我们在治疗乳腺癌患者时，对于GC的使用应该三思而后行，同时照顾患者的情绪以防止应激激素的过度分泌可能也会成为乳腺癌防治中的新重点。不过，这一研究同时也发现了抑制GR或ROR1能够防止乳腺癌转移，这在未来可能成为乳腺癌治疗的潜在靶点。 REF: [1] Obradović MMS, Hamelin B, Manevski N, et al. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. Nature. 2019 Mar 13. doi: 10.1038/s41586-019-1019-4. [2] AAAS. Stress hormones promote breast cancer metastasis. EurekAlerk! 13-MAR-2019. Avaliable at: https://www./pub_releases/2019-03/uob-shp031319.php Last assessed on 2019-03-15. [3] Maria Cohut. Breast cancer: Does stress fuel its spread? Medical News Today. 16 Mar 2019. Avaliable at: https://www./articles/324720.php Last assessed on 2019-03-16. 02 乘虚而入：骨质疏松不治疗乳腺癌骨转移进展更快！ DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.0429. Key point 癌症的死亡大多与转移有关，最近来自中国台湾国立阳明大学的研究探索了骨质疏松与乳腺癌骨转移之间的关系。研究纳入了人来自台湾的2个乳腺癌患者队列，共包含约4万名乳腺癌及骨质疏松患者数据。结果发现，乳腺癌前的骨质疏松如果得到及时的治疗则骨转移风险与常人无异，但未治疗的癌前骨质疏松则与骨转移发生时加速进展有关，发生骨转移会更早。  图 2.0 研究发表在JAMA Net Open “种子和土壤”假说是肿瘤转移的经典学说，肿瘤细胞作为“种子”虽然会在全身各处活动，但并不是每一颗“种子”都会找到合适的“土壤”形成转移灶。虽然许多基于“种子和土壤”学说的研究强调了肿瘤细胞和器官为环境之间的相互作用，但针对“土壤”的研究却并不多，比如通过观察患有骨质疏松及乳腺癌的患者，探索骨骼微环境与其骨转移的关系。  图 2.1 研究共纳入了2个乳腺癌队列 这项来自中国台湾国立阳明大学的回顾性研究共纳入了2个乳腺癌队列。第一个队列纳入了9104名患有早期乳腺癌的女性，其中705人在患癌之前就已经骨质疏松，平均年龄为46.7岁；第二个队列纳入了29183名患者，其中14020名患者在患癌之前就已经骨质疏松，平均年龄为58.9岁。  图 2.2 诊断年龄与骨转移风险更相关 第一个队列平均随访时间为6.82年，第二个队列的平均随访时间为6.95年。结果发现，患癌之前就已经发生的骨质疏松与乳腺癌的骨转移风险无关（aHR 0.87, 95%CI 0.58-1.30; p=0.49），但诊断年龄是发生骨转移的重要危险因素（1.04, 1.03-1.04; p<0.001），尤其是在诊断早于55岁的患者（1.06, 1.04-1.08; p<0.001）中更是如此。 即使乳腺癌患者患有骨质疏松，如果能够好好治疗，那么其骨转移风险就与未患骨质疏松的患者无异。其中，使用双膦酸盐（1.47, 1.00-2.17; p=0.05）或非双膦酸盐药物（1.00, 0.72-1.39; p>0.99）治疗的患者的骨转移风险均无明显上升。然而，如果得了骨质疏松还不好好接受治疗，那么骨转移可能就要找上门来了。  图 2.3 骨质疏松用药后骨转移风险与未患骨质疏松患者无异 进一步的分析比较了骨质疏松与发生骨转移时间的关系。研究发现，患癌之前就有骨质疏松的患者发生骨转移的中位时间较无骨质疏松的患者要提早约1年（1.78 vs 2.87年; p<0.001）。不过，如果能够好好治疗骨质疏松，无论是使用双膦酸盐（2.34 vs 2.87年; p=0.08），还是非双磷酸盐药物（2.08 vs 2.87年; p=0.18），其发生骨转移的时间均不会提早，仅没有使用任何抗骨质疏松药物的患者（1.74 vs 2.87年; p<0.001）的骨转移从诊断到发生的中位时间会明显缩短。  图 2.4 骨质疏松不治疗，乳腺癌骨转移更早 乳腺癌更倾向于发生溶骨性转移，其溶骨性病变形成主要是破骨细胞所造成，与骨质疏松类似。骨质疏松患者的骨骼中可能存在更多可供肿瘤细胞转移的微环境，抗骨质吸收的药物也已经被证明可以减轻骨骼中的肿瘤负荷。研究人员认为，肿瘤对于转移器官的偏好可能是事先确定的，而更为“肥沃”的“土壤”则能让肿瘤细胞更加“茁壮成长”。由于复发和转移是癌症治疗难点，因此确定可能存在转移风险的器官，未雨绸缪对于治疗至关重要。 REF: Chen HM, Chen FP, Yang KC, et al. Association of Bone Metastasis With Early-Stage Breast Cancer in Women With and Without Precancer Osteoporosis According to Osteoporosis Therapy Status. JAMA Netw Open. 2019 Mar 1;2(3):e190429. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.0429. 03 偷偷摸摸：ER阴性乳腺癌却在雌激素驱动下脑转移！ DOI: 10.1038/s41388-019-0756-z. Key point 年轻女性中乳腺癌发生脑转移的风险更高，这可能和雌激素水平有关。最近来自美国科罗拉多大学丹佛分校的研究确定了涉及星形胶质细胞中脑源性神经营养因子（BDNF）的雌激素依赖性上调和肿瘤细胞原肌球蛋白激酶受体B（TrkB）活化的新机制。 研究发现雌二醇（E2）能使TNBC 4T1BR5和E0771细胞的脑转移分别增加了21倍和3.6倍。研究进一步阐明了相关的机制并指出未来可以考虑抑制E2或TrkB等靶点以预防或推迟年轻女性的乳腺癌脑转移。  图 3.0 研究发表在Oncogene 乳腺癌的脑转移是往往是致命的，患者可能在诊断后的几个月里就不幸身亡。脑转移通常会发生在HER2阳性或三阴性乳腺癌（TNBC）的患者中，尤其是年轻女性中更是容易发生。对这一现象有许多假说，但其中有一个看上去最“不靠谱”——雌激素可能是TNBC患者脑转移的推手！TNBC连雌激素受体都没有，雌激素怎么会促进它的转移呢？不过，最近的研究打破了这种看似“合理”的想法。 图 3.1 雌激素促进TNBC细胞转移，缩短生存期 最近来自美国科罗拉多大学丹佛分校（University of Colorado Denver）的研究显示，雌激素的确不能直接影响TNBC肿瘤细胞，但E2能够通过促进癌细胞迁徙，增强其侵袭性的方式来影响脑细胞，促进脑转移的发生。根据这一机制，研究还提出了防止脑转移的方法。在小鼠中的实验发现，E2能够促进乳腺癌TNBC 4T1BR5和E0771细胞的生长，与使用了抑制雌激素合成的来曲唑（letrozole）的小鼠相比，肿瘤的转移更明显，小鼠的生存期也更短。 图 3.2 雌激素激活了星形胶质细胞 注：E2刺激下，BDNF（绿）和反应性星形胶质细胞（GFAP，红）明显增加（p=0.0002）。 研究发现，大脑微环境中的主要细胞星形胶质细胞会受到雌激素的影响。在E2的刺激之下，这一细胞会产生趋化因子、生长因子等促进脑转移的其他因子。其中，最重要的就是脑源性神经营养因子（BDNF）和表皮生长因子（EGF），这两种因子会打开肿瘤细胞转移的“开关”，即原肌球蛋白激酶受体B（TrkB）和表皮生长因子受体（EGFR），使得乳腺癌更容易转移到脑部。 图 3.3 雌激素促进肿瘤转移，TrkB抑制剂ANA-12明显抑制肿瘤转移 注：BDNF（绿）和反应性星形胶质细胞（GFAP，红）。E2刺激使箭头所指的肿瘤转移灶明显增大，转移的数量也明显增加（p<0.0001），但在使用TrkB抑制剂ANA-12后，肿瘤的转移则明显减少（p=0.0003）。 这能够解释脑转移更常发生在年轻女性中的现象，因为这些女性的雌激素水平一般更高。在ER阳性的乳腺癌患者中，使用内分泌疗法已经是常识，但对于ER阴性的患者而言，抗雌激素的治疗似乎是“无效”的。然而，如果真如实验中所示，雌激素能通过EGFR或TrkB在脑转移中起作用，那么在这些乳腺癌患者中抑制雌激素、EGFR和/或TrkB可能就有助于防止脑转移的发生。 图 3.4 目前对E2在脑转移中作用机制的认识 注：绝经前的E2水平刺激反应性星形胶质细胞表达ERs，上调BDNF、EGF和其他生长因子、趋化因子的表达。随后，BDNF可以激活表达这些受体的TNBC细胞中的TrkB和/或EGFR，使其存活并激活其侵袭性。 E2的旁分泌作用能使肿瘤细胞上调BDNF的自分泌，形成正反馈，增强TrkB信号传导。 消除E2和和抑制Trk或可作为预防或治疗TNBC脑转移的潜在疗法。 图 3.5 研究的通讯作者Diana M Cittelly, PhD 研究人员欣喜地指出：我们终于开始认识到肿瘤转移可能不仅与癌细胞有关，大脑微环境也在脑转移中有独特的作用，为了防止患者的脑转移可能涉及肿瘤周围组织的状况。目前，EGFR和TRK抑制剂已经开始在其他肿瘤中开始被使用，未来我们可以检测这些药物和抗雌激素治疗在防止脑转移中的效果。 REF: [1] Contreras-Zárate MJ, Day NL, Ormond DR, et al. Estradiol induces BDNF/TrkB signaling in triple-negative breast cancer to promote brain metastases. Oncogene. 2019 Feb 22. doi: 10.1038/s41388-019-0756-z. [2] AAAS. The sneaky way estrogen drives brain metastasis in non-estrogen-dependent breast cancers. EurekAlerk! 1-MAR-2019. Avaliable at: https://www./pub_releases/2019-03/uoca-tsw030119.php Last assessed on 2019-03-15. （本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。） 觉得好看，请点这里 ↓↓↓↓ |
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