同型半胱氨酸与消化系统肿瘤相关性研究

陈春春，罗和生

武汉大学人民医院消化内科，湖北 武汉 430060

【摘要】 同型半胱氨酸( homocysteine，Hcy) 是蛋氨酸在体内代谢时所产生的一种氨基酸，其水平升高与心血管疾病的发生密切相关。但近几年研究发现，Hcy 水平升高与消化系统肿瘤也存在着极大相关性，且与肿瘤发生风险增加相关。故本文将二者的关系作一概述，以期为临床的诊疗提供一定的帮助。

【关键词】 同型半胱氨酸; 代谢; 消化系统肿瘤; 相关性

中图分类号: Ｒ735 文献标识码: A 文章编号: 1006 － 5709( 2018) 12 － 1437 － 04

同型半胱氨酸( homocysteine，Hcy) 是蛋氨酸在人体器官中代谢时所形成的具有一定细胞毒性的代谢产物，同时是一种长期稳定性较好的生物标记物［1］。大量研究表明，Hcy 是影响动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病发生、发展的主要危险因素之一［2-5］。此外，从上世纪 70 年代起，越来越多的研究发现，高 Hcy 血症可使肿瘤发生的风险增大［6-8］。由于消化系统肿瘤的高发生率及高死亡率，Hcy 与消化系统肿瘤的相关性尤其受到众多研究者的关注。因此，研究 Hcy 与消化系统肿瘤的相关性，了解癌症的危险因素可指导制定预防癌症的战略，降低肿瘤发生风险，并为相关治疗提供一些参考。故本研究将对 Hcy 与消化系统肿瘤的相关性作一概述。

1 Hcy 概述

Hcy 或称为高同型半胱氨酸，是一种由蛋氨酸( 或称为甲硫氨酸) 去甲基后形成的具有一定单纯细胞杀伤性的含巯基氨基酸，在相应酶及某些辅助因子的作用下通过转硫途径可转变成半胱氨酸或 β-氨基乙磺酸。Hcy 可分为还原型和氧化型两种不同类型，血液中以后者为主要存在形式。Hcy 在肝脏和肾脏中进行代谢，在人体中存在四种不同代谢途径: 

( 1) 在人体中，约 1 /2 的 Hcy 受到蛋氨酸合成酶( methionine synthetase，MS) 的催化及维生素 B12 的辅助作用，N5-甲基四氢叶酸的甲基经催化转移至 Hcy，从而形成蛋氨酸和四氢叶酸。此转化步骤途径在所有体细胞均可发生。叶酸 代 谢 过 程 中，N5，N10-亚甲基四氢叶酸在N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶( methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFＲ) 作用下转变为 N5-甲基四氢叶酸，重新进行甲基传递; 

( 2) 在营养物质代谢中，甜菜碱( 或称三甲基甘氨酸) 作为甲基供体，在催化酶甜菜碱同型半胱氨酸 S-甲基转移酶作用下，使甲基转移至 Hcy，形成蛋氨酸和二甲基甘氨酸，此转化在肝肾细胞内进行; 

( 3) 当蛋氨酸和甲基出现异常变化，即前者供大于求或后者求小于需时，Hcy 与非必需氨基酸丝氨酸在胱硫醚-β-合成酶( cystathion β-synthase，CBS)的影响下进行相应的化学反应，从而转化为胱硫醚，其中一部分在丝氨酸甲基转移酶及辅助因子维生素 B6催化下形成水和两种不同的酸性产物，剩余胱硫醚则变为同型丝氨酸; 

( 4) 正常情况下，很少量的 Hcy 则由直接释放产生，故血液中 Hcy 处于低水平状态。

健康 人 群 中 可 测 得 血 液 中 Hcy 值 为 5 ～15 μmmol /L，在不同因素的影响下，其在血浆中的含量将出现异常变化。影响因素主要包括: 

( 1) 遗传因素: 在 Hcy 代谢过程中，受遗传因素的影响，代谢酶基因如 MTHFＲ、CBS、MS 等发生突变，相关酶活性出现异常导致 Hcy 不能在肝肾内正常代转化及排出，造成Hcy 升高。有研究［9］ 显示，MTHFＲ c677T、Msa2756g和 CBS t833c 这些多态性基因型，包括这些基因型的组合，在单核酸多态性中是影响血浆 Hcy 水平升高的重要因素。

( 2) 年龄、性别: 对于不同年龄人群的血浆Hcy，男性均高于女性，且随着年龄的增大，血浆 Hcy水平与之呈正相关［10］; 但随着饮食结构的合理及协调性的改变，年轻化已逐渐成为高 Hcy 血症的一个重要特点。

( 3) 饮食习惯及营养物质: 蛋氨酸和叶酸是产生 DNA 和蛋白质的重要前体，在生物系统中，蛋氨酸代谢时产生 Hcy，而叶酸已被证明能有效降低血浆Hcy 水平［11］，同时，叶酸缺乏可作为高 Hcy 血症的独立危险因素［12］; 此外，维生素 B12、维生素 B6 缺乏时Hcy 也会升高。减少蛋白的摄入，多进食维生素丰富的食物，可使血液中 Hcy 减少［13］。

( 4) 吸烟、饮酒: 吸烟及饮酒可使人体内 Hcy 水平升高，在 Hcy 的代谢中，二者存在正相加交互作用，引起高 Hcy 血症［14］。

( 5) 其他疾病: 某些慢性病对 Hcy 的代谢也会存在一定影响，有相关文献［15］报道，2 型糖尿病患者因胰岛素抵抗而引起的高血糖状态，可使甲硫基丁氨酸甲基化、Hcy 转硫反应减少和清除率降低，导致血浆 Hcy 浓度升高。除此之外，慢性肾功能不全、甲状腺功能减退等疾病也可对 Hcy 在人体内的代谢产生影响。

2 Hcy 与肿瘤

高 Hcy 血症是一种新的潜在的氧化应激指标，可能介导与谷胱甘肽抗氧化系统有关的氧化应激，当蛋氨酸处于负平衡时，Hcy 被蛋氨酸通过蛋氨酸保留的再甲基化途径重新甲基化，这一过程需要四羟叶酸甲酯作为辅助性物质。当蛋氨酸过量时，人半胱氨酸被引导到硫代途径中，在变性途径中，Hcy 被转化为半胱氨酸。高浓度的 Hcy 会对细胞造成氧化损伤，半胱氨酸可作为氧化剂，导致自由基和过氧化氢的过量生成，并进一步导致基因突变和癌症的发生。除此之外，当S-腺苷蛋氨酸不足时，一方面引起蛋氨酸循环异常，Hcy 水平升高，另一方面间接引起 S-腺苷蛋氨酸中具有化学活性的甲基基团供给减少，使调节基因表达受影响，DNA 甲基化程度降低，导致 DNA 的整合及修复受损，使原癌基因激活及抑癌基因的表达受限，从而促使肿瘤发生。

Hcy 和叶酸在肿瘤的发生过程中起着至关重要的作用，因为二者可为维持 DNA 稳定提供一个碳基。当叶酸缺乏时，一方面可引起表观遗传变化，导致 DNA低甲基化、染色体不稳定、原癌基因激活、尿嘧啶失联、DNA 链断裂、染色体断裂和恶性转化; 另一方面还可导致血液中 Hcy 升高。ZHANG 等［16］对 15 046 例患者和 20 712 例对照者进行了 Meta 分析，发现高血清Hcy 和叶酸缺乏症与癌症风险的关系一致，但对癌症类型和种族的影响不大，只有 MTHFＲ c677T 同型/野生型( tt /cc) 多态性与总体风险呈正相关，同时发现血清 Hcy 水平升高与晚期癌症和癌症风险之间的关系因癌症类型、种族和遗传多样性的不同而不同。

3 Hcy 与消化系统肿瘤

3． 1 Hcy 与食管癌 MTHFＲ 是叶酸和 Hcy 代谢中的关键调节酶，MTHFＲ 某些变异基因型与酶活性显著降低、高 Hcy 血症有关，这可能导致 DNA 低甲基化和癌症风险的增加。有研究［17］发现，MTHFＲ rs 114673809可使患食管鳞状细胞癌( esophageal squamous cell carcinoma，ESCC) 风 险 显 著 增 加，但 需 要 进 一 步 研 究MTHFＲ rs 114673809 基因多态性是否可以作为 ESCC的潜在诊断标志。有研究［18］认为，Hcy 检测联合癌胚抗原( CEA) 及鳞状细胞癌抗原( SCC) 对食管癌的早期诊断、进展及预后可提供一定的帮助。

3． 2 Hcy 与胃癌 胃癌是世界范围内的常见肿瘤，而高 Hcy 血症与胃癌风险增加有关［19］。Hcy 是蛋氨酸循环中间产物硫氨基酸代谢的关键物质，蛋氨酸合酶关键残基催化 Hcy 再甲基化为蛋氨酸，以维持细胞间叶酸水平，引导 DNA 合成和甲基化之间的平衡，由此产生的低甲基化导致胃癌风险增加。XU 等［20］通过孟德尔随机化方法，发现血液 Hcy 水平与胃癌之间存在着偶然的联系，然而即使这样仍需要有足够有力的随机对照试验来证明，叶酸水平的提高可通过降低血Hcy 水平来降低胃癌发生的风险，此发现为今后的临床实践提供了新的思路。有研究［21］表明，每日摄入超过 310 mg 的叶酸可以预防胃癌的发生。叶酸的摄入可能与 MTHFＲ c677T 多态性相互作用，从而在降低胃癌风险中发挥作用［22］。

此外，Hcy 对于胃癌术后患者及胃癌分期也存在很大意义，BILICI 等［23］研究表明，胃癌胃切除组维生素 B12 血清低于健康对照组，而 Hcy 水平明显高于健康对照组，维生素 B12 缺乏和高 Hcy 血症是胃癌手术后的重要临床表现，对所有胃切除的胃癌患者术前和术后定期监测维生素 B12 和 Hcy 水平、早期发现和预防维生素 B12 缺乏症和高 Hcy 血症是必要的。另一研究表明，胃肠道肿瘤术后给予补充叶酸和维生素B12 可降低 Hcy 水平［24］。在胃癌患者中，血浆 Hcy 水平是升高的，随着胃癌分期的不断进展，血浆中 Hcy也随之升高，对胃癌的诊疗及监测具有一定的辅助作用［25-26］。

3． 3 Hcy 与结直肠癌 胃肠道，特别是结肠，经常暴露在活性氧中，易受氧化应激的影响。虽然氧化应激所致的损伤可以通过个人的抗氧化防御系统最小化，但如果氧化调节的机制变成功能障碍，就有可能发展或增强氧化损伤。既往有关结直肠癌相关危险因素的研究［27-29］发现，与健康对照组比较，大肠癌患者 Hcy浓度升高，氧化应激水平升高，抗氧化酶活性升高或下降，两组间差异有统计学意义( P ＜ 0． 05) 。较高的Hcy 浓度可能通过 Hcy 氧化引起氧化应激增加，引起活性氧的过度产生，从而导致更大的氧化应激。但也有研究［30］显示，Hcy 浓度升高与结直肠癌发生风险密切相关，但与氧化应激指标和抗氧化能力无关，具体机制仍有待进一步研究加以明确。

结肠炎相关结肠癌( colitis associated colon cancer，CACC) 是炎症性肠病的主要并发症，其中以溃疡性结肠炎结肠癌发生率较高，而高 Hcy 水平是影响 CACC发生的危险因素之一［31-32］。高 Hcy 血症可通过影响机体基因、细胞及细胞因子水平参与 CACC 的诱发，对高 Hcy 血症进行纠正对预防 CACC 的发生有一定效果，但其相关确切机制仍需进行更多研究进一步明确［33］。

3． 4 Hcy 与肝癌 肝癌的死亡率一直在上升，现已居全世界癌症死亡病因第二位［34］，所以对于肝癌危险因素的发现是极其重要的，其不仅对预测肝癌患者的预后提供一定帮助，且对于选择适当的治疗方案也可给予指导。在肝脏中进行的蛋氨酸循环，是 Hcy 正常代谢的一个主要途径，当肝脏受损后将会引起血清 Hcy水平出现异常波动，而高 Hcy 血症患者可发生肝脂肪变性，严重者甚至发展为肝细胞癌。在发生慢性乙型病毒性肝炎时，血浆中 Hcy 水平显著升高，并随着病情发展至肝硬化、肝癌时，Hcy 水平也会随之增加［35］。甜菜碱 Hcy 甲基转移酶( BHMT) 可催化甲基供体甜菜碱和 Hcy 合成蛋氨酸，催化肝脏中高达 50% 的 Hcy 代谢，调节肝脏和肾脏的张力。在大多数情况下，BHMT在肝脏中非常丰富，占总蛋白的 0． 6% ～ 1． 6% ，而在肝癌组织中的表达明显低于健康肝组织［36］，可能是参与肿瘤发生、发展的关键调节因子，可以作为肝癌一个新的预后指标［36］。

除了公认的肝癌的危险因素，如年龄、慢性肝炎、肝硬化、环境毒素和药物等，维生素 B6 缺乏也被认为是肝癌发生、发展的一个诱因，然而，低维生素 B6 对肝癌的影响机制尚未阐明。维生素 B6 具有很强的抗氧化作用，其作用机制可能与血浆磷酸吡哆醛 PLP 有关。而 PLP 是维生素 B6 的生理辅酶形式，是 Hcy 转化为半胱氨酸所必需的辅助酶，血浆 PLP 不足可能导致 Hcy 的积累，进而减少半胱氨酸的产生。Hcy 的氧化可产生氧自由基，增强氧化应激，减少组织中的甲基化。半胱氨酸是合成谷胱甘肽的重要底物，是细胞内抗氧化应激的一个关键调节物，半胱氨酸减少时，谷胱甘肽依赖的抗氧化酶活动减少，与抗氧化剂之间的平衡遭到破坏，导致肝细胞损伤与癌变。CHENG 等［37］研究表明，补充维生素 B6 可显著降低肝癌患者血浆Hcy 浓度，进一步提高肿瘤切除患者的抗氧化能力。也有研究表明，维生素 B6 具有一定的抑癌作用，但此作用可能与免疫功能的改善有关［38］。

3． 5 Hcy 与胰腺癌 目前国内外有关 Hcy 与胰腺癌相关性研究的文献报道较少。Hcy 与营养物质，如叶酸、维生素 B12 及维生素 B6 等在代谢时相互影响，可使 DNA 氧化和损伤，导致基因突变。有研究［39］证实，当机体内缺乏维生素 B12 时可能会导致 K-ras 基因突变或通过与血液中 Hcy 水平升高所致的 K-ras 基因突变相互协同作用可引起胰腺肿瘤的发生。在临床研究中，Hcy 联合 CA199( 血清糖类抗原-199) 、CysC( 胱抑素 C) 等对胰腺癌的实验室诊断临床意义较大，可达到早诊早治的目的［40］。

4 结语和展望

综上所述，Hcy 水平升高可增加消化系统肿瘤发生的风险，通过对 Hcy 与不同肿瘤发生相关性研究，可知预防癌症应该个体化，考虑饮食习惯、叶酸状况、MTHFＲ 多态性、维生素水平及代谢酶活性等不同因素，从而制定正确合理的预防、控制策略及措施。对于肿瘤患者，可通过检测 Hcy 水平监测肿瘤再发，必要时可联合其他实验室肿瘤标志物，达到对肿瘤进行早期诊断、早期治疗的目的，及时纠正高 Hcy 水平及体内维生素缺乏状态也可对其预后提供一定帮助。

参考文献

［1］ JANSEN E，BEEKHOF P，VIEZELIENE D，et al． Long-term stability of cancer biomarkers in human serum: biomarkers of oxidative stress and redox status，homocysteine，CＲP and the enzymes ALT and GGT ［J］．Biomark Med，2015，9( 5) : 425-432． DOI: 10． 2217 /bmm． 15． 14．

［2］ KIL J S，JEONG S O，CHUNG H T，et al． Piceatannol attenuates homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress and endothelial cell damage via heme oxygenase-1 expression［J］． Amino Acids，2017，49( 4) : 735-745． DOI: 10． 1007 /s00726-016-2375-0．

［3］ ZHANG H P，WANG Y H，CAO C J，et al． A regulatory circuit involving miＲ-143 and DNMT3a mediates vascular smooth muscle cell proliferation induced by homocysteine ［J］． Mol Med Ｒep，2016，13( 1) : 483-490． DOI: 10． 3892 /mmr． 2015． 4558．

［4］ ZHANG H P，WANG Y H，MA S C，et al． Homocysteine inhibits endothelial progenitor cell proliferation via DNMT1-mediated hypomethylation of Cyclin A ［J］． Exp Cell Ｒes，2018，362 ( 1 ) : 217-226．DOI: 10． 1016 /j． yexcr． 2017． 11． 021．

［5］ FOUＲNIEＲ P，FOUＲCADE J，ＲONCALLI J，et al． Homocysteine in chronic heart failure ［J］． Clin Lab，2015，61( 9) : 1137-45．

［6］ WU X，ZOU T，CAO N，et al． Plasma homocysteine levels and genetic polymorphisms in folate metablism are associated with breast cancer risk in chinese women［J］． Hered Cancer Clin Pract，2014，12( 1) : 2． DOI: 10． 1186 /1897-4287-12-2．

［7］ FANIDI A，ＲELTON C，UELAND P M，et al． A prospective study of one-carbon metabolism biomarkers and cancer of the head and neck and esophagus［J］． Int J Cancer，2015，136 ( 4 ) : 915-927． DOI: 10．1002 /ijc． 29051．

［8］ PIＲOUZPANAH S，TALEBAN F A，MEHDIPOUＲ P，et al． Plasma total homocysteine level in association with folate，pyridoxine，and cobalamin status among Iranian primary breast cancer patients［J］． NutrCancer，2014，66 ( 7 ) : 1097-1108． DOI: 10． 1080 /01635581．2014． 948213．

［9］ NI J，LIU Y，ZHOU T，et al． Single nucleotide polymorphisms in key one-carbon metabolism genes and their association with blood folate and homocysteine levels in a Chinese population in Yunnan ［J］． Genet Test Mol Biomarkers，2018，22( 3) : 193-198． DOI: 10． 1089 /gtmb．2017． 0195．

［10］ 袁明远，邱京晶，岳枫，等． 不同年龄及性别健康成人血浆同型半胱氨酸的水平研究［J］． 中国病理生理杂志，2010，26( 11) :2226-2228． DOI: 10． 3969 /j． issn． 1000-4718． 2010． 11． 028．YUAN M Y，QIU J J，YUE F，et al． Plasma homocysteine levels in health adult subjects with different age and sex ［J］． Chinese Journal of Pathophysiology，2010，26 ( 11 ) : 2226-2228． DOI: 10． 3969 /j．issn． 1000-4718． 2010． 11． 028．

［11］ GATT A，MAKＲIS M． Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis［J］． Semin Hematol，2007，44( 2) : 70-76． DOI: 10． 1053 /j．seminhematol． 2007． 01． 002．

［12］ HAMATANI Ｒ，OTSU M，CHIKAMOTO H，et al． Plasma homocysteine and folate levels and dietary folate intake in adolescents and young adults who underwent kidney transplantation during childhood［J］． ClinExp Nephrol，2014，18( 1) : 151-156． DOI: 10． 1007 /s10157-013-0819-3．

［13］ 黄山． 高同型半胱氨酸血症与饮食结构的关系［J］． 标记免疫分析与临床，2012，19( 5) : 304-306．

［14］ 朱博． 吸烟、饮酒与遗传因素交互作用对同型半胱氨酸代谢影响的研究［D］． 沈阳: 中国医科大学，2015．ZHU B． Smoking status，alcohol drinking，genetic factors and their interaction on homocysteine metabolish ［J］． Shenyang: ChinaMedical University，2015．

［15］ TESSAＲI P，COＲACINA A，KIWANUKA E，et al． Effects of insulin on methionine and homocysteine kinetics in type 2 diabetes with nephropathy ［J］． Diabetes，2005，54( 10) : 2968-2976．

［16］ ZHANG D，WEN X，WU W，et al． Elevated homocysteine level and folate deficiency associated with increased overall risk of carcinogenesis: meta-analysis of 83 case-control studies involving 35，758 individuals［J］． PLoS One，2015，10( 5) : e0123423． DOI: 10． 1371 /journal． pone． 0123423．

［17］ SHEN G Ｒ，LI W Z，LIU Y C，et al． Association between a micro ＲNA-214 binding site polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and esophageal squamous cell carcinoma ［J］．GenetMol Ｒes，2015，15( 2) ． DOI: 10． 4238 /gmr． 15028158．

［18］ 张双平，陈芸，韩存芝，等． 同型半胱氨酸、癌胚抗原、鳞状细胞癌抗原联合检测对食管癌诊断的价值［J］． 肿瘤研究与临床，2015，27 ( 12 ) : 801-804． DOI: 10． 3760 /cma． j． issn． 1006-9801．2015． 12． 003．ZHANG S P，CHEN Y，HAN C Z，et al． The diagnosis value of homocysteine combined with carcinoembryonic antigen and squamous cell carcinoma antigen for esophageal cancer ［J］． Cancer Ｒes Clin，2015，27 ( 12 ) : 801-804． DOI: 10． 3760 /cma． j． issn． 1006-9801．2015． 12． 003．

［19］ VAN MEUＲS J B，PAＲE G，SCHWAＲTZ S M，et al． Common genetic loci influencing plasma homocysteine concentrations and their effect on risk of coronary artery disease ［J］． Am J Clin Nutr，2013，98( 3) : 668-676． DOI: 10． 3945 /ajcn． 112． 044545．

［20］ XU W，CHENG Y，ZHU H． Evaluation of an association of blood homocysteine levels with gastric cancer risk from 27 case-control studies ［J］．Medicine，2016，95( 20) : e3700． DOI: 10． 1097/MD． 0000000000003700．

［21］ GAO S，DING L H，WANG J W，et al． Diet folate，DNA methylation and polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase in association with the susceptibility to gastric cancer ［J］． Asian Pac JCancer Prev，2013，14( 1) : 299-302．

［22］ CUI L H，SHIN M H，KWEON S S，et al． Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in patients with gastric and colorectal cancer in a Korean population ［J］． BMC Cancer，2010，10 ( 1) :236． DOI: 10． 1186 /1471-2407-10-236．

［23］ BILICI A，SONKAYA A，EＲCAN S，et al． The changing of serum vitamin B12，and homocysteine levels after gastrectomy in patients with gastric cancer: do they associate with clinicopathological factors? ［J］．Tumour Biol，2015，36( 2) : 823-828． DOI: 10． 1007 /s13277-014-2705-3．

［24］ 张丽萍，梅俏，许建明，等． 胃肠道恶性肿瘤切除术后补充叶酸、维生素 B12 对血同型半胱氨酸水平的影响［J］． 中华消化杂志，2014，34( 1) : 49-50． DOI: 10． 3760 /cma． j． issn． 0254-1432． 2014．01． 016．

［25］ 赵妍，孙雅丽，张明晖，等． 检测同型半胱氨酸在不同分期胃癌患者血浆中的变化并初步探讨其临床意义［J］． 胃肠病学和肝病学杂志，2016，25 ( 1) : 29-31． DOI: 10． 3969 /j． issn． 1006-5709．2016． 01． 007．

ZHAO Y，SUN Y L，ZHANG M H，et al． Detection of homocysteine in the plasma of gastric cancer patients at different stages and its clinical significance ［J］． Chin J Gastroenterol Hepatol，2016，25

( 1) : 29-31． DOI: 10． 3969 /j． issn． 1006-5709． 2016． 01． 007．

［26］ 朱向超，王可新，金明新，等． 血清同型半胱氨酸与胃癌分期的相关性研究［J］． 中国现代普通外科进展，2017，20 ( 5) : 346-349． DOI: 10． 3969 /j． issn． 1009-9905． 2017． 05． 003．ZHU X C，WANG K X，JIN M X，et al． Correlation between serum homocysteine and the staging of gastric cancer ［J］． Chin J Curr AdvGen Surg，2017，20 ( 5 ) : 346-349． DOI: 10． 3969 /j． issn． 1009-9905． 2017． 05． 003．

［27］ MAFFEI F，ANGELONI C，MALAGUTI M，et al． Plasma antioxidant enzymes and clastogenic factors as possible biomarkers of colorectal cancer risk ［J］． Mutat Ｒes，2011，714( 1) : 88-92． DOI: 10．1016 /j． mrfmmm． 2011． 06． 016．

［28］ LEUFKENS A M，VAN DUIJNHOVEN F J B，WOUDT S H S，et al．Biomarkers of oxidative stress and risk of developing colorectal cancer:a cohort-nested case-control study in the european prospective investigation into cancer and nutrition ［J］． Am J Epidemiol，2012，175( 7) : 653-663． DOI: 10． 1093 /aje /kwr418．

［29］ STＲZELCZYK J K，WIELKOSZYN SKI T，KＲAKOWCZYK T，et al．The activity of antioxidant enzymes in colorectal adenocarcinoma and corresponding normal mucosa ［J］． Acta Biochim Pol，2012，59( 4) :549-556．

［30］ CHIANG F F，WANG H M，LAN Y C，et al． High homocysteine is associated with increased risk of colorectal cancer independently of oxidative stress and antioxidant capacities ［J］． Clin Nutr，2014，33( 6) : 1054-1060． DOI: 10． 1016 /j． clnu． 2013． 11． 007．

［31］ MILLEＲ J W，BEＲESFOＲD S A，NEUHOUSEＲ M L，et al． Homocysteine，cysteine， and risk of incident colorectal cancer in the Women’s Health Initiative observational cohort［J］． Am J Clin Nutr，2013，97( 4) : 827-834． DOI: 10． 3945 /ajcn． 112． 049932． 

［32］ KESHTELI A H，BAＲACOS V E，MADSEN K L． Hyperhomocysteinemia as a potential contributor of colorectal cancer development in inflammatory bowel diseases: a review ［J］． World J Gastroenterol，2015，21( 4) : 1081-1090． DOI: 0． 3748 /wjg． v21． i4． 1081．

［33］ 沈嘉昕，王承党． 同型半胱氨酸与炎症性肠病及其癌变的关系［J］．胃肠病学，2017，22( 6) : 370-373． DOI: 10． 3969/j． issn． 1008-7125．2017． 06． 010．SHEN J X，WANG C D． Correlation of homocysteine with inflammatory bowel disease and colitis-associated colon cancer［J］． Chin J Gastroenterol，2017，22 ( 6 ) : 370-373． DOI: 10． 3969 /j． issn． 1008-7125． 2017．06． 010．

［34］ FEＲLAY J，SOEＲJOMATAＲAM I，EＲVIK M，et al． GLOBOCAN2012 v1． 0，cancer incidence and mortality worldwide: IAＲC cancer base no． 11［Internet］． International Agency for Ｒesearch on Cancer，Lyon ［J］． Int J Cancer ，2013，136( 5) : E359-E386．

［35］ 肖健，熊怀民，钱建平，等． 血清同型半胱氨酸在肝炎、肝硬化及肝癌中的诊断价值研究［J］． 中国卫生检验杂志，2015，25( 14) :2315-2318．XIAO J，XIONG H M，QIAN J P，et al． Diagnostic value of serum homocysteine in hepatitis，liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma ［J］．Chinese Journal of Health Laboratory Technology，2015，25 ( 14 ) :2315-2318．

［36］ JIN B，GONG Z，YANG N，et al． Downregulation of betaine homocysteine methyltransferase ( BHMT) in hepatocellular carcinoma associates with poor prognosis ［J］． Tumour Biol，2016，37 ( 5) : 5911-5917． DOI: 10． 1007 /s13277-015-4443-6．

［37］ CHENG S B，LIN P T，LIU H T，et al． Vitamin B-6 supplementation could mediate antioxidant capacity by reducing plasma homocysteine concentration in patients with hepatocellular carcinoma after tumor resection ［J］． Biomed Ｒes Int，2016，2016: 7658981． DOI: 10．1155 /2016 /7658981．

［38］ GALLUZZI L，VACCHELLI E，MICHELS J，et al． Effects of vitaminB6 metabolism on oncogenesis，tumor progression and therapeutic responses［J］． Oncogene，2013，32 ( 42 ) : 4995-5004． DOI: 10．1038 /onc． 2012． 623．

［39］ 杨鸣． 叶酸、维生素 B12、同型半胱氨酸和 K-ras 基因相互作用与胰腺癌关系的研究［D］． 上海: 第二军医大学，2011．

［40］ 陈乐宝，黄东标． CA199、CysC 和 Hcy 联检对胰腺癌的诊断价值［J］中国卫生检验杂志，2014，24( 9) : 1265-1266．