食管混合型神经内分泌癌

导读

80岁男性患者，食管中段发红凹陷病变。3年来，病灶的形态几乎没有改变，但可转化为边缘隆起、表面不规则的凹陷病灶。病灶经ESD后，最终诊断为神经内分泌癌与鳞状细胞癌侵入黏膜下层。病人还接受了放化疗，但在最初治疗8个月后死于原发性疾病。在早期阐明这种疾病的自然史是很重要的。

2012年，80岁男性患者，无烟酒、嗜好。因胃癌行全胃切除术后15年。无不适症状，无家族史。行胃镜例行体检，据门齿28cm处可见黏膜发红、粗糙（图A），未发现胃食管反流疾病。碘染色淡染（图B）。活检标本显示没有恶性肿瘤的证据，建议每年随访一次。

2013年-2014年白光观察病变部位的黏膜不均匀发红，病变的形态学几乎没有改变，没有进行活检，因为我们没有怀疑病变是肿瘤。

然而，在2015年的内镜检查显示，病变范围扩大，大小约2cm，伴有周围黏膜和不规则结节（图A）.碘染色显示，凹陷区未着色，表面部分被非肿瘤上皮复盖（图B）。NBI显示，部分凹陷区呈微褐色（图C).放大内镜检查显示存在不规则微血管与丛状微血管和高度扩张不规则血管（图D和E)。根据日本食管学会放大内镜分类，这些微血管被诊断为B3型和R型。此区域的活检标本提示鳞状细胞癌(SCC)。

超声 ( 20Mhz ) 显示低回声团块侵犯第三层高回声( 黏膜下层）。CT显示没有淋巴结或远处转移。根据国际癌症控制肿瘤/淋巴结/转移分类诊断为食管癌患者，并推荐手术切除。然而，病人拒绝了手术。因此，病变通过内镜黏膜下剥离术（ESD）整块切除。切除标本的大体表现为几乎平坦的病灶，边缘不清。碘染色显示部分切除标本（图A）中未标记的区域。显微镜下，肿瘤含有小而圆的细胞，形成实性巢和鳞状细胞癌。小细胞核深染，胞浆少，对CD56、嗜铬素A和突触素免疫反应，提示该肿瘤为神经内分泌癌（NEC）（图2）。此外，黏膜下层还观察到了NEC的淋巴渗透。肿瘤经碘染色后，部分被非肿瘤上皮所复盖。最终肿瘤是肿瘤大小为22×15mm，Pt1b（浸润深度1000μ），ly1，v0，Phm0，Pvm0。

ESD标本的组织学发现。(A)标本切除与内镜黏膜下剥离。(B)肉眼可见神经内分泌癌（NEC）与鳞状细胞癌（SCC）混合。(C)肿瘤的NEC和SCC成分是混合。肿瘤部分被非肿瘤上皮复盖。（D）在高倍视野下观察到鳞状细胞癌成分。(E）高倍可见观测到的NEC。(F)NEC的成分突触素阳性。(G)HE观察到鳞状细胞癌和坏死性坏死性癌的过渡区（白色箭头），在过渡区可以观察到鳞状细胞和NEC样细胞。(H)p40和CK14染色。在典型的鳞状细胞癌中，细胞核p40呈阳性，而CK14呈胞浆阳性。NEC区域，都是阴性。过渡区的p40为阳性，而CK14为阴性。

患者ESD术后行同步放化疗，6月后发生肝转移，8月后死亡。

讨论

食管混合型神经内分泌癌非常罕见，在亚洲占所有食管癌的0.5%-5.9%，在西方国家为0.05%-2.4%。早期肿瘤更为罕见，仅有少数病例报告。因此，早期疾病的自然史尚不清楚。尽管内镜切除、手术、放疗和化疗等多种方法的联合治疗已被提出，但早期食管混合型神经内分泌癌的最佳治疗策略仍未确定。本例报道食管混合型神经内分泌癌，患者在最初治疗前观察了3年，在8个月内由于病情迅速恶化而死亡。

内镜早期诊断食管混合性神经内分泌癌是至关重要的。然而，目前大多数病例是在晚期诊断的。在某些早期疾病的病例中，根据内镜活检或内镜活检结果，可能会漏诊。在早期阶段的食管混合型神经内分泌癌是通常是上皮下生长，常被非肿瘤上皮所复盖。本例病例，因为肿瘤被非肿瘤性鳞状上皮部分复盖，最初的活检标本可能不包含肿瘤成分。因此，在开始治疗前，我们没有诊断出食管混合型神经内分泌癌，而是在开始治疗前观察了3年以上的病变。

Huang 等人报道了食管混合型神经内分泌癌通过浸润发生的细胞减毒作用而发育。对42例原发性高度恶性食管鳞状细胞癌的病理组织学检查表明，50%的食管鳞状细胞癌原位癌累及周围组织。在本例中，出现了一个SCC和NEC之间的过渡区支持这种机制。另外，术前活检标本被误诊为鳞状细胞癌，可能是由于这种疾病独特的病理特征。研究还报告了中国食管癌，包括那些由于各种原因而没有治疗的鳞状细胞癌，仅仅是被观察到的病例，为了解早期食管癌的自然史提供了实质性的帮助。认为早期食管混合型神经内分泌癌可能仍是浅表性的。

长期的早期癌和4-5年的自然史可能会导致原位癌向晚期癌症的进展。本例病变的形态3年几乎没有改变。虽然很难确定的NEC分化的时间，黏膜内癌的进展可能是缓慢的，即使在NEC的情况下，黏膜浸润最终可能会增加潜在的恶性风险。

总之，食管混合性神经内分泌癌是非常罕见的，早期内镜下诊断至关重要。

食管混合型神经内分泌癌病例

例1 67岁男患，吞咽不畅1月.

例2 59岁女患，吞咽不畅1月。术后3月肝转移，8月脑转移