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很多Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者因为各种原因也无法接受手术治疗，对于这部分患者来说，放射治疗是一种更安全和有效的方法。既往已有回顾性研究显示立体定向消融放射治疗（SABR）可提高患者的局部控制率，但目前还没有前瞻性研究证明SABR能否改善患者总生存。Peter MacCallum教授团队前瞻性评估了SABR对比标准放疗是否能改善I期不可切除NSCLC患者的局部控制和总生存。研究结果近期刊登在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet oncology）杂志。 研究背景 Ⅰ期NSCLC患者的标准治疗是手术切除，但许多患者有与吸烟相关的心脏或呼吸并存疾病，这使其无法接受手术治疗。对于这些患者，放射治疗是一种更安全和潜在有效的治疗方案。随着放射治疗技术的进步，包括图像引导等技术的应用，放射治疗可进行精确地适形治疗，并大大减少传递到周围健康组织的剂量。因此，在不需要长期分割的情况下，安全地将极高剂量输送到较小的肿瘤也是可行的。这项技术被称为立体定向消融放射治疗，自2001年以来，在Ⅰ期NSCLC患者的应用迅速增加。 单臂研究显示，使用SABR可较好地实现局部控制。在一项SABR用于早期不可手术NSCLC（RTOG 0236）患者的前瞻性研究中，3年原发性肿瘤控制率为90%，远高于使用完全分割技术（30%~40%）。尽管局部控制率很高，但在RTOG 0236研究中，SABR治疗的3年总生存率仅为55.8%。而且目前没有随机试验表明，与标准放疗相比，这种局部控制可转化为总生存的改善。 SPACE研究随机分配不可手术的Ⅰ期NSCLC患者接受SABR或标准分割放疗。两个治疗组的总生存率无明显差异，但SABR组潜在获益可能受其他因素的影响，比如评分状态不佳、病理诊断不准确等因素。因此，该研究对经FDG-PET引导活检确定的Ⅰ期不可切除或拒绝手术的NSCLC患者随机分配，并接受SABR与标准分割放疗，前瞻性评估了这两种方法对局部控制、总生存、毒性和生活质量的影响。 研究方法 这是一项多中心、III期随机对照临床研究（CHISEL），研究入组来自14家（澳大利亚11家，新西兰3家）医院的患者。入组患者年龄大于18岁，PET引导活检确诊为Ⅰ期（T1N0M0或T2aN0M0期）NSCLC，东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0或1分，患者必须是周围型肺癌，距离纵隔至少1cm，距肺叶支气管分叉处至少2cm。研究纳入鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、细支气管肺泡细胞癌、大细胞神经内分泌癌和非小细胞癌非特指型患者。排除之前接受化疗或放疗的患者或有多个原发性肿瘤需要放疗的患者。按2：1的比例随机分配接受SABR治疗(54Gy或48 Gy)或标准放疗(66Gy或50 Gy)。主要终点为局部治疗失败的时间。 研究结果 在2009年12月31日至2015年6月22日期间，研究纳入101例患者并随机分配接受标准放疗（n=35）或SABR（n=66，图1）。两组患者基线特征平衡良好，治疗组间无差异。值得注意的是，SABR组中，28例（共66例，43%）有癌症病史，标准放疗组中，12例（共35例，34%）有癌症病史。 图1.试验流程图 标准放疗组和SABR组局部治疗失败的中位随访时间分别为2.1年和2.6年。截至2017年7月31日，101例患者中共有20例（20%）患者发生局部进展，SABR组和标准放疗组分别有14%（9/66）和31%（11/35）的患者发生局部进展。101例患者中共有48例（48%）患者死亡，SABR组和标准放疗组分别有39%（26/66）和62%（22/35）的患者死亡。 通过活检检测发现20例患者中共有3例（15%）局部治疗失败，SARB组和标准放疗组分别有22%（2/9）和9%（1/11）的患者局部治疗失败。通过FDG-PET和CT检测发现20例患者中有13例（65%）患者局部治疗失败，SABR组和标准放疗组分别有66%（6/9）和45%（5/11）患者局部治疗失败。CT检测发现20例患者中有4例（20%）患者局部治疗失败，SABR组和放疗组分别有11%（1/9）和27%（3/11）的患者局部治疗失败。 与标准放疗组相比，SABR组无局部治疗失败率改善（P=0.008，图2）。两个治疗组的中位无局部治疗失败率不可评估，因为两个治疗组尚未达到终点的50%。SABR组和标准放疗组患者的2年局部控制率分别为89%和65%。SABR组和标准放疗组的局部治疗失败的2年累计发生率分别为10%和26%（表1）。 图2. 两组患者的无局部治疗失败率 表1. 首次治疗失败事件 SABR组患者总生存优于标准放疗组。SABR组和标准放疗组的中位中位总生存时间分别为5年和3年（P=0.027，图3）。SABR组和标准放疗组的2年总生存率分别为77%和59%。 图3.两组患者的总生存 数据截止时，SABR组和标准放疗组分别有26例患者和22例患者死亡。肺癌相关死亡（SABR组7例，标准放疗组10例），肺癌相关死亡和其他原因（4例vs 0例），其他原因（13例vs 11例），其他恶性肿瘤（2例vs 1例），未知原因（1例vs 0例）。 两组的治疗耐受性均较好。无治疗相关的死亡事件发生，仅1例4级不良事件，1例接受SABR治疗的患者出现呼吸困难。SABR组中有7例治疗相关的3级不良事件，标准放疗组中有2例3级不良事件（表3）。SABR组和标准放疗组的累积风险事件不同，分别为153年和66年。 表3.两组治疗安全性分析 讨论和结论 以往回顾性研究显示SARB可提高局部控制率，但没有前瞻性研究证明SABR可改善总生存。这项多中心、随机对照的III期临床研究显示，与标准放疗相比，SABR可对周围型I期（T1~2aN0）NSCLC产生较好的局部控制，而且SABR治疗与总生存获益相关，且不增加主要毒性。到目前为止，这是第一个直接比较标准放疗和SABR治疗并显示出SABR治疗与总生存获益相关的研究。 综上，该前瞻性临床研究证实了SABR可提高Ⅰ期（T1N0M0和T2aN0M0）非小细胞肺癌患者的局部控制率，并能改善患者的总生存。支持SABR可作为I期（T1N0M0和T2aN0M0）不可切除非小细胞肺癌患者的标准治疗方案。 Ball D, Mai GT, Vinod S,et al . Stereotactic ablative radiotherapy versus standard radiotherapy in stage 1non-small-cell lung cancer (TROG 09.02 CHISEL): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J/OL]. Lancet Oncol., (2019-02-12)[2019-03-21]. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30896-9. |
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