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刘斌 吉林大学第二医院 从PCI手术诞生以来，血栓及出血这一对矛盾复合体便像梦魇一样纠缠着PCI术者。PCI过程中使用球囊扩张狭窄病变血管，常使血管病变部位内膜撕裂，血管内皮暴露而激活凝血系统，诱发血栓形成。目前的支架多为合金材质，与血液相容性低，易激活凝血系统，导致支架内血栓的发生。而急性心肌梗死患者本身高凝倾向，如抗凝不充分，则容易出现无复流、慢血流，甚至支架内血栓。 凝血酶（IIa因子）支架内血栓发生率虽然较低（30d内发生率为0.6％，3年内发生率为2.9％），但一旦发生，死亡率高达45％。充分的抗凝治疗是预防PCI术中及术后血栓事件的保证。上个世纪30年代，普通肝素问世，作为最早使用的抗凝药物一直应用至今。肝素通过高亲合力的戊糖序列，与AT Ⅲ分子结构中的赖氨酸残基结合，后者发生构象改变，充分暴露功能位点，加速与凝血因子共价结合后被清除，从而抑制凝血级联反应。 普通肝素起效快，一直是PCI围手术期的首选药物，然而进入体内的肝素分子仅1/3左右包含特殊的戊糖序列（称为高亲和力肝素）。1）肝素分子量只有大于5400Da比例才具备灭活IIa因子能力；2）抗凝疗效依赖于体内ATIII浓度，间接起效；3）肝素AT复合物不能灭活凝血酶原酶复合物中的Xa因子以及与纤维蛋白结合的Ⅱa因子；4）血小板、纤维蛋白、血管表面和血浆蛋白均影响肝素的抗凝活性；5）肝素代谢多通过剂量依赖的快速饱和机制被清除，即与内皮细胞及巨噬细胞结合而被解聚；且高分子量片段清除更快2002年，比伐芦定的上市，给PCI围手术期抗凝提供了新的选择。 比伐芦定是由水蛭素中提取的由20个氨基酸组成的多肽，其抗凝成分为水蛭素衍生物片段。与肝素不同，比伐芦定与凝血酶的结合是可逆的，并且不需要其他辅酶的参与，能与凝血酶直接结合，是凝血酶特异性抑制剂，不管是在血液中流动的凝血酶，还是已经和血栓结合的凝血酶，它都能够使药物本身的催化位置与阴离子结合位点产生特殊的结合，在根本上解决凝血酶的生物效能。 比伐芦定对凝血酶的作用可逆而短暂，停药后出血风险较小。比伐芦定经静脉“弹丸式”注射2分钟即可达峰浓度，其抗凝作用呈线性药代动力学，若以0.75mg/kg的速度给予负荷量，再以1.75mg/kg/h维持输液，停止输液后1h左右抗凝作用消失，其抗凝效果可以预测，无需调整剂量。比伐芦定只要与凝血酶结合，便能破坏其内部多肽顺序中Arg3和Pro4之间肽键结构，让其失去活性。从而没有肝素抗凝剂引起的血小板减少，没有肝素抵抗现象。这种清理只需要肾脏的正常调节，与剂量和患者的性别年龄无关，肾脏正常状态下半衰期时间为25 min，轻微肾功能不全也不会影响该药物药性。但值得注意的是，中～重度肾功能不全的患者会造成该药物清理效果降低2％。因此，轻度肾功能异常的患者不必调整剂量。
在降低急诊PCI围手术期出血发生率上，三个研究达成一致。但在急性支架内血栓发生率上，三个研究得出了不同的结论。然而由中国韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究于2015年发表于JAMA杂志上。该研究共入选了2194例拟行急诊PCI的急性心肌梗死患者。随机分配至比伐芦定、普通肝素及普通肝素联合替罗非班三组，结果比伐芦定组患者术后30天NACE发生率（包括全因性死亡、再梗死、急诊靶血管重建、卒中及任何出血）显著优于其他两组（比伐芦定、肝素组、普通肝素联合替罗非班组分别为8.8％、13.2％、17.0％，P＜0.001）。30天心脑血管事件发生率三组间无明显差异（比伐芦定、肝素组、普通肝素联合替罗非班组分别为5.0％、5.8％、4.9％，P=0.74）。与单独应用肝素、普通肝素联合替罗非班组相比，单独应用比伐芦定组患者整体出血事件分别减少46％和66％，3组患者术后30天支架内血栓无统计学差异（分别为0.6％、0.9％、0.7％，P=0.74），急性支架内血栓发生率也无统计学差异（均为0.3％）。 PCI术前氯吡格雷起效时间与负荷剂量有关，术前给予300mg氯吡格雷则6~24h起效，而术前给予600mg负荷量则2~6h起效。而比伐芦定半衰期仅25min，这就意味着如果术后即刻停用比伐芦定，此时绝大部分患者体内氯吡格雷尚未发挥抗血小板作用，而BRIGHT研究则采取了不同的策略，在PCI术后延长高剂量比伐芦定注射至少30min、小于4h（平均数为234±117min，中位数时间为180min），保证了抗栓药物的桥接，有效填补了因氯吡格雷未起效而导致的空白窗，在减少出血风险的同时也有效降低了支架内血栓的发生风险。这也是BRIGHT研究的最大亮点所在。以致于哈佛大学医学院的David P.Faxon和Matthew A.Cavender教授发表同期述评：BRIGHT研究的贡献在于，引发对介入抗栓治疗中肝素最佳剂量等问题的探讨；为延长比伐芦定给药时间的临床价值提供了证据，延长应用比伐芦定可以安全有效地减少支架内血栓；而JAMA主编Howard Bauchner在接受采访时，也对BRIGHT研究给予了高度评价，认为BRIGHT研究的关注点（在接受直接PCI的AMI患者中应用比伐芦定）是临床中常见且重要的问题，全球的心血管介入医生几乎每天都要面对；其研究设计严谨（多中心随机对照），结果分析坚实可信；研究之前在clinicaltrials.gov进行了注册，且研究报告忠实地遵循了研究注册和统计分析计划。 基于越来越多的研究证据，比伐芦定也受到各大指南的推荐，2013年ACCF/AHA PCI指南建议无论是否应用过普通肝素，都可应用比伐芦定进行PCI抗凝（IB类推荐）。而2014年欧洲心血管血运重建指南建议，稳定心绞痛和非ST段抬高型急性冠脉综合征患者PCI术中首选比伐芦定（I类推荐），但考虑到比伐芦定有可能会增加急性心梗PCI术后支架内血栓的风险，在STEMI患者术中应用比伐芦定为IIa级，2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南IA类推荐。 内容转载自365医学网，《规范化应用比伐芦定优化PCI抗凝治》 |
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