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相信大家都听说过“安慰剂效应”。 一个人病了，但相信自己会好，结果通过没有实际有效成分的药物或治疗就自愈了。 殊不知，我们生活中还存在与它相对的邪恶面：“反安慰剂效应”。 一个人本来好好地，却因为觉得自己有问题，结果身体上真的出了问题。 没错，反安慰剂效应不光是心理作祟，同样也带来真实的生理变化。 可能有人会说，正常人哪里会整天想着自己有病呢？ 这样的话，反安慰剂效应岂不是就离我们很遥远？ 但其实，这种常被忽视的医学现象就默默潜伏在我们的身边。 一不留意，我们就掉进了反安慰剂效应设置的怪圈了。 如今越来越多的证据表明，它确实对于临床研究、药品和健康有很大的负面影响。 现代临床试验中，安慰剂常被研究者当作一个无活性作用制剂的对照组。 这样做是为了扣除药物会带来的安慰剂效应。 在一项临床抗抑郁剂药物实验进行中，一部分志愿者分在了安慰剂对照组。 他们以为自己服用的是有抗抑郁效果的新药，但拿到的是用玉米粉制作成的安慰剂。 不曾想，有位志愿者在试验期间与人发生了争吵，情绪受到了很大的冲击。 于是，她决定服用这种新药来自杀，便一口气吞下了20多粒的胶囊。 等吞完药后，她整个人就慌了，因为她又不想死了。 可事已至此，后悔已经来不及了，她只好立即前往医院。 由于她当时并不知道自己吞下的是一大撮玉米淀粉而已。 而据她之前的了解，这种新药物可能会引起低血压等副作用。 所以一路上，她越想越怕，十分恐惧自己会因用药过量致死。 常理来说，她到了医院后，就发现自己的“作死”是虚惊一场。 令人惊讶的是，经医生检查后，她的血压真的激烈下降了。 要是再迟一步的话，她很有可能会丢掉了性命。 所幸医生及时通过静脉输液，才维持了足够的血压。 明明吞下的是人畜无害的玉米粉，却因为恐惧副作用的发生真的造成了低血压。 导致这一切发生的推手正是本文的主角：反安慰剂效应。 从这个案例可以看出，反安慰剂效应确实是真实存在的生理过程。 现代医学证实是，它是由特定的大脑通路控制，会造成对患者的生理伤害。 别以为这只是个别案例，新西兰就曾因反安慰剂效应掀起了一场药品危机。 2007年，当地的各大药店一同发售一款新药Eltroxin。 这是一种已获得了政府批准的甲状腺激素替代药物。 该药物的有效成分是甲状腺素，与之前新西兰人常服用的药物是完全一样的。 尽管这种药具有一定的副作用，但过去服用旧药所产生的不良反应并不多见。 然而，新药一经推出后，政府相关部门就陆续收到了关于药物不良反应的报告。 仅18个月，这款换了个马甲的新药的不良反应报告率增加了近2000倍。 为此，研究员又反复地在实验室里测试其安全性，以及检测与旧药的区别。 可无论他们怎么测，结果两者的配方都是一样的，且出自于同一家制药公司。 唯一的区别是，药片的大小、颜色等与药效无关的属性改变了。 有意思的是，该药物的不良反应报告所显示的大都是旧药已知的副作用。 比如嗜睡、关节疼痛、抑郁，眼睛疼痛、瘙痒、恶心等症状。 明明是两种成分一样的药，为什么不良反应会激增呢？ 原来在新药上市时，媒体大肆宣称药品物理性质的改变会引起副作用。 结果导致许多用过旧药的患者表示服用新药产生了生理的不适。 只不过，这些副作用并非是药片本身的问题，而是一种反安慰剂效应。 当人们的预期是负面的时候，就会给患者造成实际的伤害。 比如2005年，瑞典的医生专门观察病人手术后疼痛的反应。 结果发现，如果病人一开始就表现得十分怕痛，那么他需要比普通人更大剂量的止痛药才能达到相同的止痛效果。 这也意味，患者前期的恐惧起到了反安慰剂效应的作用，其影响便是降低了患者的疼痛阀值。 可能怕什么来什么，别人的言语暗示对反安慰剂反应影响很大。 比如一次临床试验中，一群前列腺肥大的病人被给予了常用的非那雄胺。 一半病人被医生事前告知这个药会引起勃起障碍，另一半被告知没有副作用。 结果，被告知有副作用的一半病人中，44%出现了勃起障碍，而未被告知的人只有15%。 类似地，医生就发现那些认为自己有乳糖不耐症的人。 即便喝的是不含乳糖的葡萄糖，仍会出现腹痛，腹泻等乳糖不耐的反应。 除了药物以外，还有生活中其他的因素也会带来反安慰剂效应。 比如大家都说吃含麩质的食物会不好，于是当你吃了这些食物，果然就觉得不舒服了。 哪怕从生理上说，你可能对麩质并不会敏感。 看到这里，很多人可能觉得安慰剂和反安慰剂就像硬币的正反面。 那么，两者的生理机制是否一致呢？
我们知道安慰剂效应是通过影响人体内的化学变化来取得成效的。 当给予人们安慰剂治疗时，他们大脑中会产生内源性阿片（Opium，也译鸦片）类物质。 这种物质相当于大脑天然的镇痛剂，能抑制痛觉在中枢神经系统内的传导。 所以，就算在没有涂上麻醉药的地方，痛感也会显著降低。 很长一段时间，人们一直认为反安慰剂效应的机制就是安慰剂的相反过程。 但如今研究发现，这个观点是错误的。
2007年，贝纳德迪（Benedetti）发现大脑中的下丘脑-垂体-肾上腺轴是人体的 “应力体系”的重要组成部分。 当反安慰剂效应作用时，能测到促肾上腺皮质激素和皮质醇这两种激素的增加。 这说明反安慰效应并非由内源性阿片肽所介导。 再例如，2008年哈佛大学的卡普彻克（Kaptchuk）团队进行了第一次反安慰剂效应的脑成像研究。 当志愿者预期自己要获得“疼痛”时，研究人员观察到他们的海马会亮起来。 相反，当被试处于无预期或者正预期的条件下时，不能观察到海马的激活。
该研究说明，海马的激活是具有特异性的，当且仅当被试处于反安慰剂条件下时才能观 察到海马的活动。 经过对疼痛模型的构建，目前科学界认为反安慰剂的内在机制是这样的： 如果一个人预期自己会产生疼痛，就能诱发焦虑，引发胆囊收缩，从而带来激素水平的变化。 胆囊收缩素介导途径又反过来促进疼痛的传输。 而这一研究向我们揭示了负面预期调节生理状态的神经生理基础，证明了消极心理状态可能会对生理产生不良影响。
目前反安慰剂研究关键成果大多来自于疼痛领域，科学家正在对疼痛背景之外的反安慰剂效应进行研究。 由于医学伦理的限制，反安慰剂效应没法像安慰剂效应那样被广泛试验。 不过比起研究它的机制，如何应对反安慰剂对我们来说更重要。 比如医护人员就常碰到这样的困境，一方面他们需要准确告知患者可能出现的不良反应。 但从另一方面来看，这又可能会在不经意间加强患者反安慰剂效应。 这或许需要重新考虑疾病管理的传统观念，尽量避免不必要的副作用。
实际上，如今我们得到医疗信息的途径很方便，随便上网就能查询药物的信息。 但这也似乎也在无形中，增加了反安慰剂效应。 比如当你详细了解副作用之后，会不会因此被影响？尽管你的体质不会产生这样的副作用...... 有些人的病接受正规医疗后，还是很难治好，有没有可能是因为自己太过消极了？ 这谁也说不准，但当我们了解反安慰剂这一概念后，或许能做出更积极的预期，从而带来更好的效果。
除了医学治疗上，生活中很多事是能以此类推的。 也许我们时不时该警惕人更容易接受负面预期这一客观事实吧。 *参考资料 A.Tinnermann, S. Geuter, C. Sprenger et al. Interactions between brain and spinal cord mediate value effects in nocebo hyperalgesia. Science, 06 Oct 2017, 358(6359):105-108, doi:10.1126/science.aan1221 Luana Colloca. Nocebo effects can make you feel pain. Science, 06 Oct 2017, 358(6359):44, doi:10.1126/science.aap8488 Discover, Say No to Nocebo: How Doctors Can Keep Patients’ Minds from Making Them Sicker 张会娟. 疼痛背景下安慰剂和反安慰剂效应的机制研究：学习与预期的调节作用[D].西南大学,2018. 魏华,唐丹丹,夏晓磊,胡理.疼痛背景下的反安慰剂效应:从发生机制到临床启示[J].中国疼痛医学杂志,2015,21(11):801-805. 邓潇斐,罗非,郭建友.反安慰剂效应及其内在机制[J].中国临床药理学与治疗学,2015,20(05):591-596.
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