|
今年初，在团队的共同努力之下，我们在Critical Care Medicine杂志上发表了题为《Efficacy and safety of bronchial artery embolization on hemoptysis in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a pilot prospective cohort study》的文章。因此，在2019年第一届首都青年呼吸学者沙龙中，我有幸被邀请给首都医科大学呼吸病学系的青年医生骨干讲述我们整个研究背后的故事。 研究故事的起因源于一个真实的临床疑难案例。 55岁男性患者，主因「活动后气短21月，咯血20余天」，于2017年11月10日入院。 患者21个月前感冒后出现气短，活动后加重，伴胸闷，未予重视。此后气短多于重体力劳动后出现，症状进行性加重，活动耐量明显下降。 19个月前，患者于外院就诊，考虑「急性肺栓塞、右下肢静脉血栓」，予低分子肝素、华法林抗凝等治疗，病情好转后出院，出院后未规律口服华法林，2月余后自行停药。 13个月前，患者活动后气短再次加重，当地医院复查CTPA，诊断「肺栓塞」，予低分子肝素、华法林抗凝等治疗，病情好转后出院，口服华法林，未规律监测。 20余天前，患者无明显诱因出现大咯血，为鲜红色，量约350ml，伴头晕、心悸、呼吸困难，于外院就诊，停用华法林，予止血、抗感染等药物效果欠佳，患者再次出现咯血3次，约100～300ml/次，止血、抗感染治疗1周后，症状缓解，咯血约4～5口/日，为暗红色血。 1周前，患者无明显诱因再次出现咯血2次，约200ml/次，伴呼吸困难，就诊于我院急诊，予垂体后叶素、矛头蝮蛇血凝酶、云南白药止血，法舒地尔降肺动脉压，头孢西丁抗感染，以及输血等治疗，咯血好转，4～5口/日。为进一步治疗，收入我科。 患者自发病以来，神志清楚，饮食、睡眠可，二便如常，体重无明显变化。既往体健，吸烟40年，平均10支/日，戒烟1年。饮酒40年，白酒为主，平均3两/日。适龄结婚，育2女，均体健。否认家族性遗传病史。 体格检查 体温36.6℃，脉搏102次/分，呼吸20次/分，血压120/64mmHg。神志清楚，自主体位，平车推入。口唇发绀，全身浅表淋巴结未触及。胸廓无畸形，双肺叩清音，左肺呼吸音粗，左下肺闻及湿啰音，右肺呼吸音低。心前区无隆起，心界正常，心率102次/分，律绝对不齐，第一心音强弱不等，P2>A2。腹平坦，未见腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，未触及包块。双下肢无水肿，未见浅表静脉曲张。 外院和我院急诊的辅助检查提示 2016年4月至今，心脏彩超反复多次提示右心增大、中至重度肺动脉高压；2017-11-3我院急诊测右心室基底内径 44mm、前壁厚度6mm、面积变化分数25%、TAPSE 13mm，TI法估测SPAP 77mmHg。 血常规：2017-11-2：WBC 10.30*10^9/L，NE 7.99*10^9/L，RBC 3.35*10^9/L，HGB 108g/L，PLT 242*10^9/L；2017-11-6：HGB 63g/L。 血气分析（2017-11-2，鼻导管2L/min）：PH 7.469，PaO2 65.0mmHg，PaCO2 28.1mmHg。cTnI 0.48ng/ml，BNP 1416pg/ml。 CTPA（2017-11-3）：右肺中叶、左肺上叶、双肺下叶基底段肺动脉栓塞；右肺下叶基底段远端肺动脉显示不清，考虑闭塞；肺动脉高压，右心显著增大。 主要初步诊断 肺动脉高压原因待查，慢性血栓栓性肺动脉高压可能性大，咯血。 入院后给予患者垂体后叶素、血凝酶止血，呋塞米、螺内酯、托拉塞米利尿，头孢西丁抗感染，艾司洛尔控制房颤，法舒地尔静点、曲前列尼尔静脉泵入（2.5ng/kg/min起上调）。但患者仍有间断咯血，为暗红色，约10口/天。 由于患者反复咯血，药物治疗效果欠佳，虽然已经应用了改善右心功能的治疗，但患者咯血仍不能缓解，导致迟迟不能给予慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者最基础的抗凝治疗，我们也无法完善进一步的确诊检查。如何止血？何时开始抗凝？经过主任查房及团队的讨论后，计划行支气管动脉栓塞术（BAE）进行止血治疗。 临床疑问得出研究背景带给我们很大的动力 一个精彩的故事必要组成部分即为故事的转折，我们研究故事的重要转折点就是临床问题向科学研究问题的转化。对于BAE治疗此患者的咯血，我存在一些疑问：CTEPH患者肺动脉压力增高，由于代偿作用及侧支循环形成，CTEPH患者的支气管动脉系统的压力也可能增高，使用BAE治疗CTEPH咯血患者是否切实有效？栓塞治疗切断了一部分代偿性血供，对于治疗后患者肺动脉压力、氧合又会发生怎样的变化？是否会加重原发病的病情？ 带着这样的疑问，我们以「肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、咯血、支气管动脉栓塞术」为主要关键词，查阅了国内外的文献，得出以下研究背景。 1、血栓栓塞和肺血管重塑是CTEPH的病理生理学基础，由于支气管动脉增生、迂曲、压力增高，CTEPH患者存在支气管动脉破裂咯血的风险； 2、CTEPH患者需要长期抗凝，反复咯血将严重影响抗凝治疗； 3、国内外关于CTEPH患者合并咯血治疗方面的研究很有限，仅限于个案报道； 4、CTEPH患者出现咯血的发病率尚不清楚； 5、BAE是其他原因引起大咯血的一线治疗，BAE治疗CTEPH咯血患者疗效不明确，缺乏长期随访研究。 这样的研究背景带给我们很大的动力，也使我们明确了研究目标：评估CTEPH患者咯血的发生率，以及BAE在CTEPH患者咯血治疗中的有效性和安全性。 此外，非常重要的一点是，我们中心有成熟的肺动脉高压注册登记研究体系，拥有大量的CTEPH患者数据库，奠定了研究的可行性。 就此，我们迎来了故事的高潮1.0。 我们设计了单中心前瞻性、非随机、非盲、队列研究，连续纳入从2012年1月1日至2017年12月31日在首都医科大学附属北京朝阳医院住院的确诊CTEPH的患者。排除由其他疾病引起的肺动脉高压及失访的患者。所有CTEPH患者3、6、12、18、24个月及此后每年进行随访，随访期间出现咯血的患者收入院。咯血患者均接受药物止血治疗，如果药物治疗不能有效止血，综合评估并签署知情同意书后，进行BAE。所有CTEPH并咯血患者，在咯血治疗后至少随访90天，BAE术后的90天内复查动脉血气分析、超声心动图。 研究结果主要包含五个方面 1、CTEPH患者的咯血发生率为4.7%； 2、BAE组与非BAE组初始确诊CTEPH时的基线特征、咯血时的基线临床特征均无显著差异； 3、10例BAE组的患者均成功止血，未出现严重并发症，且应用BAE治疗CTEPH咯血患者的难度并不高于其他咯血疾病的难度； 4、BAE前后患者的氧合指数和右心功能相关指标均无显著差异； 5、与非BAE组相比，BAE组的咯血复发率（80%比20%，p = 0.025）、咯血相关死亡率（40%比0，p = 0.032）显著降低，生存率（40%比90%，p = 0.040）显著升高。 这部分内容大家可以查阅我们的文章，就不再赘述。（文末有二维码，可识别后阅读文献全文） 首期「首都青年呼吸学者沙龙」现场照片 至此，故事还没讲完，结果固然重要，但故事的过程更加精彩，在投稿中的思考与曲折经历，构成了故事的高潮2.0。 首次投稿被「秒拒」、更换杂志投稿又被要求修改，遭遇「不明不白」的结局是福是祸？ Chest，作为呼吸系统优秀杂志的代表，很容易让临床医生想起，近几年5～7分的影响因子水平，虽然有高度，但或许也不是遥不可及。于是，并没有经过深思熟虑，我们于2018年7月9日将稿件首次投给了Chest，然而，3天后，7月12日，被「秒拒」，without any reason。 于是，我开始反思投稿策略是否有问题？我认真制作了表格总结目标杂志的特点：  表格的一部分 目标杂志从何而来？主要遵循我的参考文献所在的杂志和常见呼吸系病杂志，影响因子并不重要，10分以下的统统不放过。从目标杂志中筛选出最符合我们需求的并排序，既要审稿快，又要命中率高，重要的是杂志编辑必须对我们的研究感兴趣。经过一番斗争，我们锁定了Critical Care Medicine。 2018年7月23日，正式投稿Critical Care Medicine，7月27日编辑回复修改上传细节，立即修改，此后便是焦急地等待。8月8日稿件状态第一次更改，8月25日状态第二次更改，9月1日，我收到了回复：拒绝，但接受修改后再投。 数次投稿与修改，最终被接收，过程中曾走过哪些「弯路」？ 痛定思痛，认真读过编辑和审稿人的意见后，我们发现，首先，我们的研究是被认可的，从创新性和逻辑性方面，都有一定优势；其次，审稿人提出的问题和不足，都是我们可以解决和解释的。于是我们决定重振旗鼓，修改后再投！ 按照意见，我们精简了研究背景，将入排标准更加精确化，修改了图表中的细节错误，降低了结论的基调，认真优化语言，并且仔细根据审稿人和编辑的每条意见，书写了Response letter，在9月23日，我们将文章第二次投稿给Critical Care Medicine。 这一次的回复比第一次更快些，10月1日状态第一次更改，10月12日收到回复仍需要降低语气，修改结论的基调。所幸，审稿人给出了肯定的答复和非常明确的修改方式：  这一次，我们需要修改的地方非常少，所以很快，于10月15日，修改后第三次投稿。10月22日和28日分别两次更改状态，10月31日，终于等到回复：接收！ 至此，故事依然没有讲完。我们的故事起源于一个临床案例，因此，需要给这个病例一个结局。到底支气管动脉栓塞术在这个病人的治疗中是否起效？ 由于药物止血效果不佳，患者于2017年11月22日行支气管动脉造影和支气管动脉栓塞术。栓塞治疗后患者未再出现咯血，加用依诺肝素钠0.4ml qn抗凝治疗。此后完善肺动脉造影和右心导管检查，测肺动脉平均压42 mmHg、心输出量 4.89 L/min、肺毛细血管楔压 14mmHg，造影下符合「慢性血栓栓塞性肺动脉高压」表现。后将依诺肝素钠逐渐增量至0.6ml q12h，并加用华法林调整INR在2～3之间。患者活动后气短好转，未再出现咯血，于2017年11月30日出院，出院后继续口服华法林4.5mg qn、西地那非20mg tid和利尿药，曲前列尼尔4U/h（10ng/kg/min）皮下注射。 出院后患者规律应用药物，于2017年12月27日至2018年3月12日期间，三次于我院行肺动脉球囊扩张成型术，过程顺利。此后，患者症状较前逐渐好转，无明显活动后气短，可从事一般体力劳动及部分重体力劳动，未再出现咯血，持续口服华法林规律抗凝治疗。 患者于2018年11月27日来我院住院复查右心导管检查，提示肺动脉平均压27 mmHg、心输出量 4.30 L/min，肺毛细血管楔压 6mmHg，较1年前症状及指标均明显改善。 作为一名临床医生，我们应当善于发现临床诊治过程中的实际问题，勤于收集并总结病例，及时从文献中寻找答案、确定研究方向，进而以科学的循证医学研究解决临床问题，享受其中的过程，也必定会收获乐趣与成果。 -- 作者介绍 - 杨苏乔 首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科，主治医师。毕业于首都医科大学，获内科学（呼吸系病）医学硕士学位，博士在读。主要从事呼吸系统疾病的规范化诊治工作，擅长肺血栓栓塞症、各种类型肺动脉高压及其他肺循环等疾病的诊疗。 |
|
|
