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定义 高尿酸血症（Hyperuricemia）是指人体血液中溶解的尿酸盐浓度升高超过正常水平出现的一些症状，有些可能没有症状。根据它的定义，高尿酸血症是非同日两次空腹血尿酸水平，男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。 随着社会经济的发展，人们的生活水平、生活方式、饮食结构都出现了变化，我国高尿酸血症发病率逐年上升。据估计，目前我们国家大概有高尿酸血症患者1.2亿，并逐渐呈年轻化趋势。已经仅次于糖尿病，成为第二大代谢性疾病，并且加入了“四高”的行列（高血糖、高血脂、高血压、高尿酸）。20世纪80年代初，男性患病率约8.2%-19.8%，女性约5.1%-7.6%。 很多人认为，高尿酸的危害就是导致痛风性关节炎，没有痛风就不可怕，所以对于没有痛风的高尿酸血症就不当回事。这其实是一个认识的误区，高尿酸的危害远远大于我们的想象，它导致痛风或肾脏损害，只是高尿酸血症危害的冰山一角，除了导致痛风性关节炎、痛风结石、肾结石、肾脏损害以外，还会引起高血压、糖尿病、心梗、还有很多心血管疾病，等等。因此，高尿酸血症是继三高（高血压、高血糖、高血脂）之后，成为第四高，可见它已经引起了人们的重视。 高尿酸血症与多个靶器官损害相关 高尿酸血症导致了很多靶器官的损害，比如导致痛风性关节炎，尿酸是弱酸性，超过溶解度的尿酸盐就会析出结晶，特别是沉积在温度很低的远端肢体，或酸度较高的组织，主要侵犯的是关节的滑膜囊、关节软骨以及皮下的软骨组织，会导致大量尿酸盐沉积在软组织，成为结节中的硬节，这时候就会出现痛风石。 高尿酸血症导致高血压。由于各个组织之间的高尿酸发病率显著升高，高尿酸血症会导致高血压，高血压同时也会导致高尿酸血症的发病率升高。它的机制目前尚未完全明确，可能与肾的血流量或与促进血小板的活化、粘附，血小板的快速释放ADP、ATP、5-羟色胺等有关。 高尿酸血症可导致冠心病、动脉粥样硬化。有研究认为，血尿酸的升高与冠心病的发生主要是通过甘油三酯代谢介导的，高尿酸血症可以说是冠心病的独立危险因素，并且会加重冠心病的不良预后。如果血尿酸大于381μmol/L，患心肌梗死的风险比就为1.87。 另外，高尿酸血症还可能导致代谢综合征和糖尿病相关的疾病。 高尿酸引起肾脏损害的作用机制 传统观点认为，高尿酸血症的主要危害就是由于体液过多的尿酸在各个组织之间形成结晶并沉淀，导致组织或脏器的严重反应，从而引起器官功能受损。现在有很多的研究表明，尿酸的非结晶状态对肾脏会产生间接损害。非结晶状态，是指未析出状态的高尿酸对肾脏的损害，并非是由于尿酸盐结晶沉淀所导致的直接损害。  图1：高尿酸引起肾脏损伤的作用机制 由图1可以看出，高尿酸血症可引起氧化应激、血管内皮功能的紊乱、直接或间接激活肾脏肾素-血管紧张素(RAS)系统，另一方面高尿酸血症还可以上调血管紧张素、血管紧张素转换酶、血管紧张素II受体以及AngⅡ的表达，而血管紧张素II激活COX-2的表达，以及前列腺素的生成，抑制NO合酶，提高氧化应激，激活NF-kB，刺激促炎因子的释放，还会导致血管平滑肌细胞的增殖，最后引起血管细胞增生，造成肾脏的损害，这是高尿酸血症激活肾素-血管紧张素(RAS)系统所导致的一系列变化。 高尿酸血症介导线粒体功能障碍，尿酸刺激血管紧张素II生成，血管紧张素II通过激活NADPH氧化酶，促进氧化亚硝酸盐的生成， 引起线粒体氧化损伤，进而影响血管内皮细胞功能，这就是整个高尿酸血症通过结晶和非结晶的方式引起肾脏损害的作用机制。 高尿酸血症可以加速糖尿病患者的肾脏并发症的发生，它是一个与胰岛素抵抗密切相关的独立因子，甚至可以作为一种评价胰岛素抵抗的标志物，因此，高尿酸血症在代谢综合征的演变与进展中发挥着重要作用，尤其是在合并糖尿病时，更加重了各种代谢紊乱，促进了糖尿病并发症的发生与发展。 很多患有痛风或高尿酸血症的朋友，一定是对尿酸深恶痛绝，是不折不扣的坏蛋，其实我们冤枉它了。尿酸在人体中蓄积，其实是进化的选择，尿酸是嘌呤代谢的产物，但并不是嘌呤代谢的最终产物，这与尿酸氧化酶有很大的关系。高灵长类的动物的尿酸氧化酶的基因都是失活的，而鼠类的尿酸水平就低于人类的正常水平。 哺乳类动物的尿酸会进一步转换为尿酸氧化中间产物，然后需要经过尿酸氧化酶的作用进一步转化为尿囊素和CO2，从而排出体外，这种情况下就不会造成尿酸蓄积。与尿酸不同的是，尿囊素在水中溶解度很高，很容易排出去，因此，动物血液中尿酸的浓度很低，没有痛风发生的病理基础，这就是为什么动物不会得痛风的原因。而在千万年的进化中，人类丢失了尿酸酶，所以才导致尿酸水平的升高。 有一个小鼠实验，利用基因打靶技术将尿酸氧化酶基因敲除，通过胚胎融合的方法，把经过遗传修饰的胚胎细胞引入受体胚胎内，8周后与正常小鼠对比，可以看到氧化酶基因敲除的小鼠的尿酸水平明显高于正常的小鼠，说明了尿酸氧化酶的重要性。 每个肾脏大概有100万个肾单位，一个肾单位包括肾小体和肾小管，很多物质的滤过、重吸收都在这里进行，可见它非常强大。尿酸的滤过与重吸收经过四个步骤：
最后，经肾小球滤过的的尿酸仅有6%-10%随尿液排出体外。 尿酸氧化酶基因的失活，以及现代人的生活方式和饮食结构的变化，是人类尿酸升高的非常重要的原因。能否通过生物合成尿酸酶呢？所以就出现一些尿酸氧化酶的药物，比如重组黄曲霉菌尿酸氧化酶、重组尿酸氧化酶、聚乙二醇化尿酸特异性酶等一系列的酶，此类作用机制就是给尿酸生物合成的尿酸氧化酶，使尿酸可以进一步转换为尿酸的中间产物，然后转化为尿囊素和CO2，最终排出体外。尿酸氧化酶主要用于重度的高尿酸血症或难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征的一些患者，这类药物目前在国内尚不多见。 尿酸的生理功能
尿酸的抗氧化机制主要是对于大脑和神经系统的保护作用。如果尿酸过低，就会增加阿尔兹海默症的发病率。很多体外实验证实，尿酸可以清除过氧化自由基、氢自由基，目前认为尿酸是血浆中非常重要的抗氧化物质，但是尿酸的抗氧化效应只在特定的微环境中发生，比如它的抗氧化效应与维生素C的效应是相当的，当尿酸在细胞外液时有抗氧化作用，当处于细胞内液时有促氧化作用，所以尿酸水平也不能降到太低。  图2：核苷酸代谢路径 尿酸是嘌呤代谢的产物，嘌呤来自高蛋白的食物，但其实主要是由核酸分解代谢产生的，核酸是动植物细胞中一种非常重要的成分，人体内每天都有一定量的核酸通过一系列的酶水解作用进行分解，最终产生尿酸。维持正常尿酸水平有赖于这些酶活性的正常，任何先天性或获得性酶的功能出现异常，都可能导致高尿酸血症的发生。 核苷酸是核酸的基本结构单位，人体内核苷酸主要是由机体细胞自身合成，核苷酸在人体内分布非常广泛，在细胞中主要是以5’-核苷酸形式存在。人体内核苷酸的合成有两种形式，从头合成和补救途径，从头合成就是利用磷酸核糖、氨基酸、一氧化碳及CO2等简单的物质为原料，经过一系列酶促反应合成核苷酸的过程。补救合成就是利用体内游离的碱基、核苷，经过简单的反应合成核苷酸的过程，中间包括一些关键酶类的参与（见图2）。 从头合成关键酶 磷酸核糖焦磷酸合成酶、磷酸核糖酰胺转移酶是这个过程中非常重要的关键酶，主要是反馈调节。从头合成主要的合成器官在肝脏，其次是小肠和胸腺，如果磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高，会促进核酸和嘌呤碱的合成，从而会导致尿酸生成增多。 葡萄糖-6-磷酸酶是肝脏糖异生的两个关键酶之一，很多蚕豆病就是因为这个酶的缺乏。葡萄糖-6-磷酸酶的缺乏使6-磷酸葡萄糖不能变为葡萄糖，代谢转向磷酸葡萄糖酸，部分再转变为5-磷酸核糖，从而会引起嘌呤的升高。 谷胱甘肽还原酶过多，会使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADP）增多。NADP为磷酸戊糖环路的辅酶，过多时可促进磷酸戊糖环路，从而使5-磷酸核糖合成增多，由此导致磷酸核糖焦磷酸（PRPP）增多，尿酸产生增多。 谷氨酰胺酶缺乏，使谷氨酰胺分解减少，谷氨酰胺贮积，合成嘌呤碱的基质增多。 谷氨酸脱氢酶活性下降，可使谷氨酸脱氢生成α-酮戊二酸减少，而转向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。 补救合成关键酶 主要代谢在组织中（大脑、骨髓），次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏导致PRPP消耗减少，PRPP累积会使尿酸生成增多。 很多疾病都是由于内因与外因共同导致，外因就是基因和环境，单纯的易感基因并不一定发病，但基因在环境作用下会发生表达，可能就会遗传给下一代，或者发病。 关键酶的相关基因 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因，如果基因突变导致酶的活性下降，就会导致鸟嘌呤核苷酸或次黄嘌呤核苷酸转移变少，两种嘌呤都不能被利用合成核苷酸或被清除，使终产物尿酸升高。 5-磷酸-1-焦磷酸（PRPP）合成酶基因过高就会导致遗传病，导致核苷酸生成过多，产生很多次黄嘌呤核苷酸，从而导致尿酸升高。 MTHFR大家都很熟悉的一个叶酸代谢活性的基因，同型半胱氨酸升高的患者一般会检测这个基因来看叶酸的代谢活性，它的突变与高尿酸血症也是相关的。如果一个患者既有同型半胱氨酸升高，又有高尿酸血症，需要考虑补充活性叶酸。 如果黄嘌呤氧化酶活性增高，会加速次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而导致尿酸升高。很多痛风患者用的别嘌呤醇原理就是抑制了黄嘌呤氧化酶，从而治疗痛风。 别嘌呤醇和非布司他的作用机制，别嘌呤醇和非布司他都有黄嘌呤氧化酶抑制作用，但从结构上它们完全不类似，非布司他不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢，属于高度选择性抑制黄嘌呤氧化酶(XO)，所以不良反应较少。而别嘌呤醇除了抑制黄嘌呤氧化酶还会抑制其他代谢途径，所以在临床选择上一般选择非布司他，不良反应相对少一些。 以上是尿酸代谢的路径及其相关酶的异常。 尿酸的生成与排泄 大部分尿酸来自身体的代谢，小部分来源于食物中的嘌呤，其中外源性尿酸只占到20%，人体每天产生大约750mg尿酸，这些尿酸会进入尿酸池，尿酸池中大概有1200ml尿酸。正常情况中，其中2/3通过肾脏排泄，1/3通过肠道进行分解，这就是尿酸的生成以及排泄的过程（见图3）。  图3：尿酸的生成与排泄 尿酸转运的分子机制 尿酸转运过程中需要转运蛋白的参与，在肾小管上皮及大部分体细胞均有分布，为电压敏感性转运蛋白。当电压敏感区达到一定电压时，通道开放，尿酸分泌至细胞外。如果尿酸转运蛋白的表达过量或不足，均能影响正常尿酸的转运途径，造成血清尿酸浓度的异常，从而引起高尿酸血症及其他相关的全身疾病。 尿酸升高的原因
外源性尿酸摄入过多，主要是食用含嘌呤过多的一些食物，比如动物内脏、贝类、牛肉、猪肉、酒精饮料等，这些食物都要少吃。有人会有疑问：尿酸升高与饮食的关系最大吗？事实上，外源性尿酸摄入只占20%，所以也不完全是饮食习惯导致的痛风，但生活方式是一个最基本的健康因素。 蛋白摄入过多，高蛋白饮食除了含有高嘌呤外，还含有丰富的氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等，这些都是尿酸合成通路中的一些原料，如果原料过多，也会导致尿酸升高。 果糖摄入过多，如果大量碳水化合物和果糖摄入，会引起甘油三酯合成增加的同时，还会产生大量尿酸。果糖进入人体导致ATP消耗，形成大量的AMP。ATP消耗就会增加嘌呤代谢酶的活性，加速尿酸的产生，从而导致尿酸升高，形成高尿酸血症。所以我们应尽量减少蔗糖、甜菜糖等摄入，它们分解代谢后一半会转化成为果糖，果糖就会增加尿酸的生成。高尿酸患者可选择食用含果糖较少的水果，如樱桃、草莓、菠萝、西瓜、桃子等。 过度ATP的分解，原因是过多的ATP分解使其分解产物AMP增加，AMP可通过去磷酸化形成腺苷，或者经脱氨基形成次黄嘌呤核苷酸，两条途径都可能使尿酸生成增多，比如癫痫持续状态、剧烈运动或短时间内大量吸烟，都会使ATP大量分解，导致血尿酸增多。但是，有的患者为了保持健康的生活方式，每天大量运动，反而会导致ATP过度分解，促进尿酸的形成，就会起到适得其反的作用，所以这一方面也要加以关注。 尿酸是通过肾脏进行代谢的，如果肾脏功能出现变化，会导致尿酸的升高；一些慢性疾病（高血压）、内分泌疾病（甲状腺疾病）、乳酸中毒等，也会导致尿酸升高；饮酒，酒精除了高嘌呤之外，还会使乳酸堆积，乳酸对尿酸排泄有竞争性的抑制作用；缺氧，也会导致尿酸增加。慢性缺氧比如睡眠呼吸暂停综合征，要警惕这一类患者的尿酸升高，也是由于乳酸增加，进一步导致了尿酸升高。 1/3的尿酸是经肠道排出的，如果肠道不好，尿酸的排泄也会受阻。目前有研究表明，肠道菌群的紊乱对于肠道排泄尿酸会有影响，所以肠道健康对于尿酸的代谢水平也是非常关键的一个因素。 一些药物也会引起尿酸的升高，比如利尿剂的血容量减少效应能够增加尿酸的重吸收，从而导致尿酸升高。阿司匹林对于尿酸的影响是双向的，小剂量能够引起尿酸潴留，大剂量会增加尿酸的排泄。另外，烟酸、喹诺酮、免疫抑制剂、糖皮质激素、化疗药物、胰酶抑制剂等，长期使用都会引起高尿酸血症。所以，在功能医学干预疗程的5R疗法时，需要考虑是否增加胰酶，胰酶可能会增加尿酸水平。还有肌酐、左旋多巴胺等药物也会增加尿酸。含有乙醇的药物会诱发糖原异生，导致体内乳酸和酮体的积聚，其中的β-羟丁酸会竞争性抑制尿酸的排泄，从而引起高尿酸血症。 与尿酸排泄相关基因的异常会导致尿酸在肾脏中的排泄能力下降，重吸收减少，增加尿酸的水平。 尿液pH值大于7.0容易形成草酸钙及其他种类的结石，因此，碱化尿液过程中要密切监测尿pH值，当pH值在6.0以下时，需碱化尿液，当 pH值在 6.2～6.9时，有利于尿酸盐结晶溶解和从尿液中排出。 研究发现，重金属铅的暴露与肾脏尿酸的低排泄和痛风的高发病率有关。铅会损害肾脏，影响肾小管的排泄，从而导致尿酸水平出现异常，所以应减少铅的暴露。但是，进行重金属螯合时，清除机体内铅的负荷，会增加体内尿酸水平的升高。所以，高尿酸血症的人群并不宜进行重金属螯合治疗，应以避免环境中的重金属暴露为主。 部分高尿酸血症的成因与尿酸内源性生成过多和肾脏排泄减少均有关，为混合型高尿酸血症。 未完待续，请继续关注下期：高尿酸血症的功能医学干预（下） |
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