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肺癌的发病率以及致死率较高，其中多达60％以上的患者在确诊时已经失去了根治的机会，临床应用二线化疗治疗的总有效率仅为5.5％到6.7％，疗效不理想，5年生存率低于5％。吉非替尼是新型肺癌靶向治疗药物，临床研究显示吉非替尼治疗肺癌有明显的效果。 自噬(autophagy)是真核细胞应对内外环境变化的一种应激反应,实现对蛋白质等大分子和细胞器的降解,用于合成新的蛋白质和细胞器,在维持细胞内环境稳定中发挥重要作用。其监测主要依赖于形态学观察和自噬标记物检测。研究表明,自噬对于肿瘤细胞具有“保护”和“杀伤”双重作用。 吉非替尼是酪氨酸激酶表皮生长因子受体，是一种可以抑制肿瘤的发生，转移和血管生成，以及促进细胞凋亡的选择性抑制剂。然而，吉非替尼是如何引起肺癌细胞死亡的机制仍不清楚。调查吉非替尼对肺癌细胞以及如何促使凋亡发生机制，本研究分析吉非替尼对肺癌细胞系A549和GR细胞系耐A549（A549-GR）的自噬作用，细胞凋亡和增殖的影响。同时研究了吉非替尼对磷脂酰肌醇3-激酶的调节（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的影响。结果显示吖啶橙染色显示吉非替尼可以促进A549细胞，但不能使A549-GR细胞发生自噬诱导作用。而且，蛋白印记法证明吉非替尼可以下调A549细胞中PI3K, AKT, pAKT, mTOR and 磷酸化-mTOR蛋白的表达，但是在A549-GR细胞系中这些蛋白的表达没有发生任何变化。此外， LY294002可以阻断PI3K / AKT / mTOR信号通路并诱导A549细胞的自噬和细胞凋亡，然而，联合使用LY294002和吉非替尼并没有观察到意想中联合治疗协同作用。 总之，本研究的结果表明，吉非替尼可以通过PI3K / AKT / mTOR信号通路，诱导肺癌细胞发生自噬和细胞凋亡最终导致肺癌细胞的死亡。 |
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