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首先为大家介绍一下研究背景，氧气对于机体的正常生命活动来说至关重要，细胞中存在的多种多样双加氧酶需要氧气来维持活性。但是在一些特殊的情况下，比如说在肿瘤微环境中，低氧的状况也是屡屡发生。有大量研究指出，低氧能够诱导细胞的多种生命活动紊乱，特别是在染色质重塑的过程中，抵抗起着至关重要的作用，但是目前其机制还不清楚。组蛋白去甲基化酶作为一类重要的双加氧酶，它是否参与低氧诱导的染色质重塑过程，目前也还未报道。 第一篇文章于3月15日发表在science杂志上，题目是《低氧诱导组蛋白甲基化以及染色质重塑》，通讯作者是利物浦大学的Sonia Rocha教授。 为了探究组蛋白去甲基化酶是否可以作为氧分子的感受器，作者使用低氧处理Hela细胞，发现细胞的甲基化程度显著增加，这暗示低氧能够诱导组蛋白去甲基化酶化。 这一过程是直接感知还是依赖于低氧诱导因子（HIF），为了探究这个问题，作者使用siRNA敲低或者使用VH298活化HIF时，发现低氧诱导的组蛋白甲基化均未受影响，这表明低氧诱导组蛋白甲基化不依赖于HIF。
接下来作者探究哪种组蛋白去甲基化酶介导细胞发生H3K4me3类型的去甲基化，先前有报道指出H3K4me3类型的去甲基化主要由JmjC包含的去甲基化酶介导，因此作者对这一类型的去甲基化酶进行筛选，通过siRNA干扰的方法敲低KDM5A，发现BNIP3L和KLF10的H3K4me3甲基化程度明显增加，但是敲低KDM2B、KDM5B、KDM5C却没有观察到相同的现象，这表明H3K4me3类型的去甲基化由KDM5A介导。
组蛋白甲基化在调控染色质重塑方面起着重要作用，既然KDM5A能介导组蛋白发生去甲基化，那它是否能够影响细胞的生命活动呢？作者使用siRNA在Hela细胞中敲低KDM5A，发现细胞增殖能量显著降低，这表明KDM5A缺陷后，组蛋白甲基化增加，导致染色质重塑，进而细胞的增殖能力减弱。
既然已经知道H3K4me3类型的去甲基化由KDM5A介导，那KDM5A是否能够作为氧分子的感受器呢？作者在使用低氧处理293细胞诱导组蛋白甲基化，随后作者补回KDM5A，发现组蛋白甲基化程度显著降低，这充分表明低氧通过抑制KDM5A的活性来诱导组蛋白发生甲基化。
第二篇文章同样于3月15日发表在science杂志上，题目是《组蛋白去甲基化酶KDM6A直接感知含氧量来控制染色体和细胞命运》，通讯作者是哈佛大学的William G. Kaelin Jr教授。 为了探究低氧对组蛋白甲基化的影响，作者在HIF1β（又称ARNT）缺失或者HIF1β失活（Δ414）的Hepa-1细胞中使用低氧进行处理，随后通过质谱进行鉴定，作者发现，在低氧的条件下，组蛋白的H3K9和H3K27两种类型的甲基化程度显著增加，并且不依赖于HIF1。为了进一步确定这个结果，作者使用WB技术进行检测，发现了相同的现象。 既然低氧通过HIF1不依赖的方式介导组蛋白发生去甲基化，那是否存在能够直接感知氧含量的去甲基化酶呢？通过动力学分析，作者发现KDM4B, KDM5A和KDM6A对氧分子具有较高的亲和力。先前有报道指出，低氧和组蛋白的H3K27甲基化在染色质重塑过程中至关重要，因此作者聚焦在H3K27甲基化类型上，而KDM6A作为典型了H3K27类型去甲基化酶，又与氧分子具有较高的亲和力，这暗示KDM6A可以作为氧分子的感受器。 为了进一步确定这个结果，通过结构分析,作者表明在KDM6A蛋白上存在氧分子的结合口袋，能够捕获氧分子。 总结这两篇文章，作者发现去甲基化酶能够作为氧分子感受器，揭示了低氧诱导染色质重塑的机理。 |
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