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转载自：iNature iNature 对氧气的感知是后生动物生物学的核心，对人类疾病有影响。哺乳动物细胞表达多种氧依赖性酶，称为2-氧代戊二酸（OG）依赖性双加氧酶（2-OGDD），但它们的氧亲和力和因此感知氧的能力不同。 2-OGDD组蛋白去甲基化酶控制组蛋白甲基化。缺氧增加组蛋白甲基化，但这是否反映了对组蛋白去甲基化酶的直接影响或由缺氧诱导HIF（缺氧诱导因子）转录因子或2-OG拮抗剂2-羟基戊二酸（2-HG）引起的间接影响尚不清楚。 2019年3月15号，哈佛医学院等研究人员们在Science上在线发表了题为Histone demethylase KDM6A directly senses oxygen to control chromatin and cell fate 的文章，该研究揭示组蛋白去甲基化酶KDM6Aj感知氧气以调节染色质和细胞命运。同时，由于这篇文章研究的突出性，Science还专门发表了题为Histone modifiers are oxygen sensors的评论性文章。 氧在地球大气中的出现是形成进化选择压力的分水岭，后生动物用来感知和响应环境氧的变化，这种变化聚集在异二聚体HIF(缺氧因子)转录因子上。在常氧条件下，2-OGDD双加氧酶家族的EglN同工酶使HIFA亚基羟基化。羟化HIFA被vonHippel-Lindau(VHL)泛素连接酶复合物标记为降解因子.低氧使Egln失活，从而稳定HIFA，HIF1b与HIF1b(又称Arnt(芳基烃核转运子)相联系，转录激活促进对缺氧适应的基因。 2-OG依赖的双加氧酶家族还包括胶原脯氨酰羟化酶、JmjC(Jumonji C)结构域组蛋白赖氨酸脱甲基酶(KDMs)、易位(Tet)DNA羟化酶和其他50种相对缺乏研究的酶。相对于高氧亲和力(低km)胶原脯氨酸羟化酶，egln表现出低氧亲和力(高km)(1)，使它们能够感知氧的生理变化。 以前的一些研究表明，氧可以调节组蛋白甲基化。某些KDMs在体外表现出低氧亲和力。此外，许多KDMs被低氧和HIF(4)转录激活，这可能是为了弥补其酶比活性的下降。最后，低氧可引起组蛋白高甲基化。然而，在先前的研究中，还不清楚组蛋白甲基化是否反映了缺氧对KDMs的直接影响，还是被缺氧(和HIF)的间接后果所迷惑。例如，在某些细胞中，缺氧会增加2-羟基戊二酸(L-2HG)的L-对映体，而L-羟基戊二酸(L-2HG)是2-OG依赖的双加氧酶的内源性抑制剂。此外，HIF可能以多种方式影响染色质，例如通过改变KDM蛋白水平，诱导除KDMS之外的色素修饰酶和DNA甲基转移酶，或通过上调转录因子来加强上皮间充质转换(EMT)和伴随的表观遗传重新编程。 在这里，研究人员报告缺氧以HIF和2-HG非依赖性方式促进组蛋白甲基化。研究发现H3K27组蛋白去甲基化酶KDM6A / UTX（不是它的旁系同源物KDM6B）对氧敏感。与缺氧一样，KDM6A的丢失阻止了H3K27去甲基化并阻断了细胞分化。在缺氧细胞中恢复H3K27甲基化稳态逆转了这些作用。因此，氧直接影响染色质调节剂以控制细胞命运。  原文链接： http://science./content/363/6432/1217 ↓  |
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