|
蛋白甲基转移酶(PMTs)和组蛋白去甲基化酶(KDMs)对组蛋白的翻译后修饰在基因表达和转录调控中发挥重要作用，并与癌症和许多其他疾病有关。这些酶中的许多还针对各种非组蛋白，影响许多关键的生物学途径。鉴于这些酶在人类疾病中的关键生物学功能和意义，人们越来越有兴趣评估这些酶作为潜在的治疗靶点。因此，发现和开发这些酶的抑制剂已成为一个非常活跃和快速增长的研究领域在过去十年。在这篇综述中，我们介绍了PMTs和KDMs抑制剂的发现、表征和生物学应用，重点介绍了该领域的关键进展。我们还讨论了这个新兴的、令人兴奋的研究领域的挑战、机遇和未来方向。 引言 基因表达和转录对多种细胞过程至关重要，不仅受DNA序列和转录因子的控制，还受表观遗传调控。这种表观遗传调控依赖于染色质的状态，染色质可以通过多种方式进行修饰，包括DNA甲基化、核小体重构组蛋白变体以及组蛋白的翻译后修饰(PTMs)。直接参与组蛋白PTMs的蛋白可分为三类:产生这些修饰的酶(作词者)、识别修饰的蛋白(读词者)和去除修饰的酶(擦除器)。组蛋白的PTMs包括但不限于甲基化、乙酰化、磷酸化、苏酰化、泛素化和糖基化。由于表观遗传调控在细胞分化、增殖、发育、维持细胞同一性等重要细胞过程中发挥着至关重要的作用，表观遗传修饰酶越来越被认为是潜在的治疗靶点。因此，在生物医学界发现和开发这些酶的选择性小分子抑制剂的兴趣越来越大。许多研究已经表明，这些抑制剂是研究目标酶的生物学功能和疾病关联以及评估的有价值的化学工具这些酶作为治疗靶点的潜力。 组蛋白甲基化是目前研究最多的组蛋白PTMs之一。它在2004年被首次发现,在很大程度上被认为是一个永久性的转变,直到2004年5月, 第一组蛋白去甲基酶被发现。 目前, 组蛋白和非组蛋白的蛋白质甲基化和脱甲基作用是一个动态的过程,在调节基因表达和转录过程中，起着关键作用。反过来,是与各种癌症和许多其他疾病。因此，选择性小分子抑制剂的发现是负责甲基化和去甲基化酶已成为一个非常活跃和快速增长的研究领域。 图1总结了组蛋白H3和H4尾部及相关酶的已知甲基化和去甲基化位点。在这篇综述中，我们主要关注负责组蛋白和非组蛋白甲基化和去甲基化酶，即(1)蛋白甲基转移酶(PMTs，即甲基写作者)和(2)组蛋白去甲基化酶(KDMs，也称为甲基擦除器)。 我们全面介绍了过去的重要发现，以及目前在发现这些甲基写和擦除剂的小分子和肽基抑制剂方面的进展，重点介绍了小分子抑制剂。我们还讨论了这些酶抑制剂的未来发展方向。我们的目的是全面覆盖在主要文献报道的抑制剂。然而，包括专利文献中报道的抑制剂超出了本综述的范围。
图1 已知组蛋白H3和H4尾部的甲基化和去甲基化位点，以及相应的蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶 蛋白甲基转移酶类 由PMTs催化的组蛋白甲基化是研究最重要和最深入的PTMs之一，因为它参与了多种生物过程，包括异染色质的形成和维持、转录调控、DNA修复、x染色体失活和RNA成熟。 PMTs也被证明可以靶向许多非组蛋白。PMTs催化甲基从辅因子S-5 -腺苷- l-蛋氨酸(SAM)转移到组蛋白和非组蛋白底物的赖氨酸或精氨酸残基(图2A)。 根据它们修饰的残基类型，它们被分为两类:蛋白赖氨酸甲基转移酶(PKMTs)和蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMTs)。赖氨酸残基可以被PKMTs单、二、三甲基化，精氨酸胍基只能被PRMTs单、二甲基化(图2B)。精氨酸单甲基化(MMA)后，端部胍基氮发生二甲基化(22 Dimethylation of terminal guanidino nitrogens, MMA)，可以发生在同一氮上，导致不对称的精氨酸二甲基化(aDMA)，也可以发生在两个不同的胍基氮上，得到对称的精氨酸二甲基化(sDMA)(图2B)。赖氨酸或精氨酸残基的甲基化不会改变这些残基的电荷，但会改变蛋白质的体积和疏水性，从而影响甲基赖氨酸/精氨酸阅读器通过蛋白质相互作用识别甲基化蛋白。每个赖氨酸或精氨酸甲基化标记建立一个特定的信号，这是由读者蛋白识别。 PKMTs和PRMTs通过底物结合槽与底物蛋白赖氨酸或精氨酸残基结合，SAM通过辅因子结合位点结合。这两个结合位点通过一个狭窄的疏水通道连接，该通道使底物和辅因子靠近，允许甲基从辅因子SAM通过SN2过渡态转移到赖氨酸或精氨酸残基。这一过程导致目标残基的甲基化，并释放产生的辅因子产物，S-5 -腺苷- l- l-同型半胱氨酸(SAH)。这个过程可以依次进行，以达到赖氨酸或精氨酸甲基化的更高状态(图2B)。
图2。(A)蛋白甲基转移酶对组蛋白尾部和非组蛋白赖氨酸(K)和精氨酸(R)残基的甲基化。(B) K和R残基的甲基化状态。 这篇文章，我们全面介绍了选择性PMT抑制剂的发现、表征和应用，以研究目标蛋白的生理功能和疾病影响。我们强调了关键进展，并讨论了PMT和KDM抑制剂领域的挑战、未来方向和机遇。 在过去的15年里，我们见证了这些新兴研究领域的惊人增长和进步，其中DOT1L、EZH2、PRMT5和LSD1抑制剂进入临床化学综述，DOI: 10.1021/ac .chemrev。6 b00801化学。Rev. 2018, 118,989 1068 1045 2012年2016年白血病、淋巴瘤和小细胞肺癌等疾病的临床试验。 我们期待在非常活跃的研究领域将继续取得惊人的进展和成功。我们希望这一综述将是一个有用的资源，并激发新的和原始的发现。 |
|
|
