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编者：刘文宝 《Oncotarget》在2018年5月份刊登一篇名为“Meta -analysis of homocysteine -related factors on the risk of colorectal cancer”的系统综述，分析了包括血液检测指标、饮食和生活方式等因素在内的所有与同型半胱氨酸相关的因素，并确定了这些因素与结直肠癌（CRC）和腺瘤性息肉（AP）风险之间的关系。 一、文献检索与研究特征（表1和Figure 1） 该研究检索了从第一有相关报道的1995年开始到2017年9月PubMed, PubMed Central, Cochrane databases, Embase, Google Scholar以及Airiti Library等数据库中以同型半胱氨酸相关因素及结直肠癌（CRC）和腺瘤性息肉（AP）相关词语为关键词的相关研究及其各自所引用的参考文献，共获得文献301篇。按照表1中的检索标准和Figure 1中的检索流程，共86篇文献最终纳入本系统综述和meta分析。 将最终纳入研究的86篇文献按照种族信息和癌症部位进行编号。将其中含有的血液检测指标、饮食或生活方式因素的数据按照研究类型的不同（病例对照研究、队列研究或随机对照研究）进行分组。 种族信息方面，所涉及文献包括了来自世界各国和各大洲的人口（澳大利亚、欧洲、北美、南美、亚洲和非洲）。其中最多的是高加索人（41项研究）和欧洲人（35项研究），其次是亚洲人（23项研究，包括20名东亚人和3名南亚人），然后是中东人（4项研究）、非裔美国人（1项研究）和西班牙人（1项研究）。 癌症部位方面，63篇仅与结直肠癌（CRC）相关的研究，5篇与结直肠癌（CRC）和腺瘤性息肉（AP）相关的研究，18篇与腺瘤性息肉（AP）相关的研究。  含有与同型半胱氨酸相关的血液检测指标的文献，共有32篇（8401患者和11009名对照），且均为效应值（ES）分析。这些血液检测指标包括同型半胱氨酸、维生素B12、蛋氨酸、叶酸、维生素B6和维生素B2等）， 含有饮食因素的文献，共有47篇（14900名患者和149950名对照），其中31篇文献为供效应值（ES）分析，34篇文献为相对危险度（RR）分析。饮食因素包括维生素B12，蛋氨酸，维生素B2，纤维，蔬菜，红肉，复合维生素，叶酸（维生素B9）和维生素B6等。 含有生活方式因素的文献，共有63篇（26107名患者和 163231 对照），其中20篇为效应值（ES）分析，54篇为相对危险度（RR）分析。生活方式的因素包括饮酒和吸烟。 含有CRC的MTFHR 677基因多态性和血同型半胱氨酸水平数据的文献共4篇，由于其中2篇文献数据不足，因此仅对另外2篇文献进行ES分析。 二、Meta分析同型半胱氨酸相关血液检测指标、饮食因素和生活方式因素与CRC和AP风险之间的相关性 （一）同型半胱氨酸相关血液检测指标（见Table 1和Figure 2） 同型半胱氨酸水平（见Table 1和Figure 2） 主要的同型半胱氨酸相关指标（来自血浆或血清样品）与CRC风险的相关性，通过效应值（ES）来表示（ES＞0，表示增加风险；ES＜0，表示降低风险）。结果见Table 1和Figure 2。 同型半胱氨酸相关血液检测水平（见Table 1，维生素B12见Figure 3） 主要考察了血液中维生素B12（见Figure 3）、叶酸、蛋氨酸、维生素B6和维生素B2与CRC和AP风险的相关性，该相关性通过效应值（ES）和风险比（RR）来表示。ES＞0或者RR > 1，表示增加风险；ES＜0或者RR＜1，表示降低风险。结果见Table 1。 MTHFR C677T和同型半胱氨酸水平（见Table 2和Figure 4） 通过结合两篇文献的同型半胱氨酸和MTHFR数据的研究发现，CRC患者的同型半胱氨酸水平在三种基因型中均高于对照组。结果见Table 2和Figure 4。 （二）饮食因素（见Table 3） 考察了饮食摄入维生素B12，蛋氨酸，叶酸，维生素B6和维生素B2与CRC和AP风险的相关性。该相关性通过效应值（ES）和风险比（RR）来表示。ES＞0或者RR > 1，表示增加风险；ES＜0或者RR＜1，表示降低风险。结果见Table 3。 （三）生活方式因素（见Table 4，抽烟因素见Figure 5） 考察了饮酒和吸烟（见Figure 5）与CRC和AP风险的相关性。该相关性通过效应值（ES）和风险比（RR）来表示。ES＞0或者RR > 1，表示增加风险；ES＜0或者RR＜1，表示降低风险。结果见Table 4。 三、讨论与结论： 该meta分析研究了同型半胱氨酸相关的血液检测指标，以及饮食和生活方式因素与CRC风险之间的相关性。 （一）同型半胱氨酸的入血水平和摄入水平与CRC风险 高同型半胱氨酸水平与CRC风险增加相关，MTHFR 677基因多态性与同型半胱氨酸水平和CRC风险增加相关。相关的血液检测结果证实了，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）在同型半胱氨酸循环中的防毒功能。 饮食和生活方式因素进一步促进代偿机制，减轻同型半胱氨酸高水平所导致的毒性作用。因此，本meta分析结果支持了以下观点：预防癌症的最佳做法是密切监测同型半胱氨酸相关的指标测量值，通过一碳代谢（OCM）途径中的补偿机制来预防CRC。 该研究强调了同型半胱氨酸代谢及其在CRC致癌机制中的作用。以往的研究表明，在CRC病例设计（无对照组）中，同型半胱氨酸水平升高与微卫星不稳定性（microsatellite stability, MSI）以及MSI与MTHFR 677 TT基因型之间存在相关性。MTHFR 677 TT基因型和同型半胱氨酸水平的升高均可导致甲基供体缺乏，从而增加MSI，这一相关性在老年人群中尤其显著。与一碳代谢（OCM）通路相关的营养素浓度降低，导致同型半胱氨酸水平升高，从而降低了一碳代谢（OCM）通路的表观遗传机制活性。相关营养素包括叶酸和B族维生素（B6、B12、B2）等。饮食和血液中甲基不足会影响DNA的甲基化、合成或修复，从而可能促进癌症的发生。 （二）叶酸的入血水平和摄入水平与CRC风险 补充叶酸可以改善同型半胱氨酸水平的增加以及DNA合成和甲基化，达到预防早期癌变的目的。然而，由于恶性肿瘤的复杂性，在CRC的晚期补充叶酸仍然存在争议。 本meta分析的结果显示，在采用病例/对照研究的欧洲亚组分析中ES为-0.08，说明增加血液叶酸水平与CRC的风险降低有关。在综合所有人群中，RR为0.94，其值小于 1；在采用病例-对照研究设计的东亚亚组中，RR为0.89，ES为 -0.89；在采用队列-对照研究设计的高加索人亚组中，RR为0.92，ES为 -0.12。由此可见，按ES和RR计算的影响差异非常复杂，在世界各区域的分布模式各不相同。上述三组分析说明，饮食摄入的叶酸水平升高对CRC具有预防效果。根据研究可以得出：世界范围内，叶酸的最低有益摄入量为大于282 mcg/d。 未来研究可以继续考察不同甲基供体预防CRC的最低有益摄入量。AICR发表了10条降低CRC风险的建议，包括减少酒精摄入量和红肉摄入量。除此以外，还建议注意热量摄入和体育锻炼，以及食用富含膳食纤维和叶酸的植物性食物等。 （三）维生素B12 和蛋氨酸的入血水平和摄入水平与CRC风险 本分析显示，维生素B12和蛋氨酸在血液中和饮食摄入中呈现出相反的水平。比较血液中维生素B12水平，CRC组和AP组均低于健康组;而比较饮食摄入的维生素B12水平，CRC组和AP组均高于对照组。比较血液中蛋氨酸水平，CRC组低于健康组;而比较饮食摄入的蛋氨酸水平，CRC组高于对照组。 这种差异可能是由多种原因造成的。最合理的解释是，尽管CRC患者的B12和蛋氨酸摄入水平高于对照组，但他们的B12和蛋氨酸血液水平仍低于对照组，这可能是由于癌细胞的消耗。 未来研究需要对这些血液指标和饮食摄入指标进行纵向跟踪，用以观察摄取营养素后各指标随时间的变化，并观察CRC病例组是否需要更多地补充这两种营养素。为了满足一碳代谢（OCM）通路的需要，将血液中这些营养物质的缺乏作为补充的依据，可能更为重要。 （四）饮食因素与CRC风险 对与CRC风险相关的特定饮食因素进行考察是很困难的，这是因为食品成分复杂，而且饮食变化会对多种营养物质造成影响。 由于本meta分析研究中针对某些因素以及某些地区和民族群体的研究数量有限，有必要进一步的研究来澄清和提供更多的实质性证据。在给出一般性建议之前，重要的是要了解一个人的的基因图谱、摄入的食物和维生素的不同成分及其血液水平对其自身营养需求的影响。例如，以蛋白质为基础的食物可以提供B12和蛋氨酸。红肉的加工或烹煮的方式不仅会影响饮食摄入水平，还会影响与脂肪酸相关的炎症过程，这一过程可能会增加CRC风险。 （五）生活方式因素与CRC风险 酒精摄入量的增加和吸烟与CRC风险的增加具有相关性。 |
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