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肿瘤其实是一个由肿瘤细胞、基质和浸润免疫细胞组成的生态系统。在这个复杂的生态系统中，巨噬细胞是其中的主要组成部分。一提到巨噬细胞，大部分人想到的都是它们可以对细胞残片及病原体进行吞噬或消化，另一方面可以激活淋巴细胞或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。因为在肿瘤组织附近也常常发现巨噬细胞，所以，以往人们总以为它们是为了吞噬肿瘤细胞而存在的。 To Young Too Naive，越来越多的发现竟表明它们会促进肿瘤进展！会影响了肿瘤细胞生理病理的许多方面，包括肿瘤细胞增殖、肿瘤血管发生、侵袭性和恶性转移、免疫抑制以及药物抵抗性。这一类细胞其实是巨噬细胞细胞系的一种细胞，由淋巴循环中的单核细胞或组织中残留的巨噬细胞衍生而来，是浸润许多种肿瘤基质的白细胞的主要类型，被称为肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）。 由于TAM的促肿瘤行为，目前在小鼠实验中显示它们有望成为重要的治疗靶点，可以特异性靶向：抑制单核细胞的招募过程，TAM的功能或表型重编程等。然而，这些疗法却都限于TAM特异性标记物的缺乏，因此成为了一个比较困难的瓶颈。  近日，来自英国爱丁堡大学女王医学研究所生殖健康医学研究中心的Jeffrey W. Pollard团队，在TAM方向做出重大突破，文章发表2019年3月28日最新一期《Cancer Cell》上，文章题目为：Human Tumor-Associated Macrophage and Monocyte Transcriptional Landscapes Reveal Cancer-Specific Reprogramming, Biomarkers, and Therapeutic Targets。通过大规模TAM和单核细胞的转录组测序，表明单核细胞和巨噬细胞转录景观受到癌症发生发展的巨大干扰，而且其可以反映患者的预后。此外还鉴定出了一些重要的调控因子，可以指示信号传导途径，治疗和诊断方法，以及预后生物标志物。本文进行详细解读。 通过对乳腺癌（n=32）、子宫内膜癌（n=3）以及健康人群（n=45）中分离的总单核细胞进行了RNA测序分析，发现相比健康人群，两种癌症的单核细胞的转录组都有明显的变化。通过分析了来自两个独立癌症群体以及健康女性的经典和非经典单核细胞，来自癌症患者的非经典单核细胞均有显著的扩增，这种扩增与CX3CL1的显著升高和患者血清的ccl2减少有关。考虑到这种转录组的显著差异，作者假设只需很少的处理就可以从液体活检中生成TEMo信号，用于乳腺癌检测，并通过17个最明显的基因进行了验证。  通过分析TAMs在乳腺癌和子宫内膜癌中的表现，发现子宫内膜癌和乳腺癌的TAM转录组彼此不同，它们各自的驻留巨噬细胞和它们的祖单核细胞也不同。为了更好地了解不同癌症类型的TAMs，比较了Br-TAM和En-TAM的基因表达谱。主成分分析和层次聚类显示了两个不同的组，表明乳腺癌和子宫内膜癌激活了TAMs中癌组织特异性的转录谱。来自子宫内膜和乳腺组织的驻留巨噬细胞也表现出明显的转录谱，证实了组织巨噬细胞表型在稳态中的多样性。这些数据表明，肿瘤特异性小生境的存在，根据肿瘤位置和亚型会影响TAM转录谱。  作者研究中确定了一个37个基因TAM的标记，该标记在最具侵袭性的乳腺癌亚型中高度表达，并在CSF1-high组中富集，这一组先前被认为与更高的肿瘤分级、ER和PR的表达减少以及更高的突变率有关。TAM标记也与代谢组群中DSS较短有关。  从重点研究TAM标记中所包含的跨膜受体中发现，其中SIGLEC1是一种主要由大型噬菌体表达的唾液酸结合受体，与Br-RM相比，在Br-TAM中表达差异最大。使用抗SIGLEC1和抗cd163抗体对侵袭性乳腺癌和良性病变患者的组织活检组织进行免疫荧光染色，确定它们在组织切片的整个和子区域内的数量，肿瘤组织每mm2组织面积中巨噬细胞数量较多，SIGLEC1+细胞比例高于良性组织。 为了阐明TAMs与乳腺癌细胞之间的相互作用，重点研究TAMs对癌细胞CM产生的可溶性因子，从筛选中发现，CCL8是Br-TAM中含量最高的可溶性因子。该研究证明TAM是CCL8的主要来源，并且CCL8和SIGLEC1参与肿瘤细胞-TAM调节环，涉及TNF-α，其反过来增强其表达并导致肿瘤细胞运动性增加。 数据显示癌细胞和TAM分泌高水平的TNF-α，进一步支持肿瘤微环境中CCL8的产生，并且癌细胞通过产生显著更高水平的巨噬细胞主要存活和增殖因子CSF1来响应CCL8的存在，进一步传播自动刺激环。  作者认为：“TAM-合成的CCL8将增加单核细胞向肿瘤部位的浸润，从而产生更多的促肿瘤细胞TAMs和免疫抑制微环境，并增加肿瘤细胞的恶性程度。”本研究让我们加深了对TAMs在促进人类恶性肿瘤方面的理解，并且通过识别人类TAMs中独特表达的基因，为新的治疗靶点和诊断/预后标志物提供了机会。 |
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